阿司匹林合成路线.pdf

阿司匹林的合成路线介绍 阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。 目前全世界阿司匹林原料药产量已达５万吨左 右，年产片剂１千多亿片。多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产 量达１万多吨，也是我国医药原料药出口的大宗产品，２００５年的出口量为７５２２吨， 出口金额达到２０５５万美元。 1 . 采用乙酸酐为酰化剂的工艺路线 催化剂类别 需用原料及配方实例 原料名称 规格 组分比 ( 份 ) 酚甲酸 98.5% 25 乙酸酐 98.5% 27 制备工艺 : 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于 150～ 160℃，反应约 3 小时，于减压下蒸 去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约 16 份，余品重为 31 份。再用 2 倍重量 的苯重结晶，可得 18 份纯品。若将余液浓度增高，还可收得 10 份纯品。 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原 料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐－醋 酸法。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本 按照这 条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。由于长期以来，国内外科研机构、生产 厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得不多，所以这方面的专利以及研究论文也较为 少见。 工艺探索不断 在传统的阿司匹林生产中， 由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温， 使 反应在８０℃～９０℃温度下进行，反应时间２小时左右，耗能量较大。近年来，由于基本 能源价格不断上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。从近几年的研究趋势看，研究的 重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中，通过添加不同的催化剂，使得反应更易进行，时 间更短，耗能更少，产品质量更好。 1.1 水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌 美国专利局２００１年８月公开了Ｈａｎｄａｌ－Ｖｅｇａ等人的“阿司匹林工业生产合成 方法” 的发明专利， 该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水杨 酸和醋 酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大 为２％游离水杨酸的混合物。 此反应十分快速， 属于放热反应， 也是一锅反应， 且无污染物， 不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成 后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。 1.2 用一水硫酸氢钠作催化剂 肖新荣等人在 《精细化工中间体》 杂志上发表文章认为， 水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中， 用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约４０分钟，反应温度８０～９０Ｃ，收率 约为８ ６．７％。硫酸氢钠为一价廉易得，使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其 难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。 1.3 用三绿化铝作催化剂 丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合 成阿司匹林的反应中，反应时间为３０分钟，回流温度为８５Ｃ，产率为７２．６％， 该催 化剂效果好，不污染环境。且该方法简单，快速无污染，产品质量好。 1.4 用磷酸二氢钠作催化剂 隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹 林，其用量为反应物总量的１０．５％，反应时间３０分钟，反应温度７５Ｃ，收率约达７ ６％，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。 1.5 用酸活化膨润土作催化剂 王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反 应温度为８５℃～９０℃，时间０．５～１小时，催化剂用量为５％水杨酸投料