完整版药物晶型略谈.ppt

晶型稳定性 Gibbs Free Energy：在一定的温度和压力下， 当两种晶型发生转变时，吉布斯自由能之差为决定性因素。 溶解度：a的溶解度高于b的溶解度，则b相对于a稳定 。 悬浮法：将晶型a在溶剂中形成悬浊液， 在不同的温度条件下悬浮，若仍然为晶型a， 一般情况下， 晶型a为稳定晶型，若出现了晶型b， 则在该溶剂下， 晶型b相比于晶型a稳定 。 共融法：将晶型a与晶型b按一定的比例混合，升温并保持(接近低熔点)，若晶型a的比例升高，则在高温条件下晶型a相比于晶型b稳定。 密度法：在绝对零度条件下，对于非氢键系统， 最稳定的晶型具有最强的范德华分子间作用力，其密度最大 。 * ︵。︵ 晶型药物的生物学评价 需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法。溶液状态下的体外细胞评价方法、已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征。故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据。 * ︵。︵ 晶型药物的溶解性或溶出度评价 本法为体外晶型物质评价的辅助方法。 当原料晶型物质状态不同时，晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异，所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作为评价指标。 原料药采用溶解曲线法，固体制剂采用溶出曲线法，可参照《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较。 * ︵。︵ 药品晶型质量研究方法 根据药物的不同晶型性质，可选择有效的质量控制方法，X-射线粉末衍射法是研究药物多晶型的最常用和有效的方法。 晶型种类鉴别 （定性） 单晶X射线衍射法(SXRD)、粉末X射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法(RM) 差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG) 毛细管熔点法(MP) 光学显微法(LM)、偏光显微法(PM) 晶型含量分析 （定量） 单晶X射线衍射法(SXRD)、粉末X射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC) 、红外光谱法(IR) * ︵。︵ 不同晶型种类判断 当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时，鉴别获得的图谱或数据若发生变化，说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变，可能由一种晶型变为另外一种晶型、或混晶物质种类或比例发生了改变。 绝对鉴别法：单晶X射线衍射法(SXRD) 相对鉴别方法： 为需要借助已知晶型信息完成晶型种类鉴别的方法，适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别。利用相对晶型鉴别方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对。方法仅适用于晶型原料药。 * ︵。︵ 单晶X射线衍射法(SXRD) 属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键合方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。方法适用于晶态晶型物质的鉴别。方法仅适用于晶型原料药。 * ︵。︵ X-射线衍射法测定晶体结构原理 晶体的衍射Bragg方程： 2dsinθ=nλ * X-射线是波长在1~10?之间的一种电磁辐射，这个波长范围正好与晶体中的原子间距(1 ?)数量级相同，因此，可以用晶体平面点阵来作为X-射线的天然的衍射光栅，从对衍射现象的分析，我们可以得到有关晶体结构的信息。 当每两个相邻波源在某一方向的光程差等于波长λ的整数倍时，它们的波峰与波峰将互相叠加而得到最大限度的加强。这种波的加强叫做衍射。 ︵。︵ 粉末X射线衍射法(PXRD) 晶态物质粉末X射线衍射图谱呈锐峰，无定型态物质粉末X射线衍射图谱呈弥散峰。晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。 方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时，应满足衍射峰数量相同、二者2θ值衍射峰位置误差范围在±0.2°内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%内，衍射峰的强弱顺序应一致；若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。 * ︵。︵ 晶型/无定形的检测和定量分析 Amorphous system: Broad halo Mixed system: Crystalline peaks superimposed on the halo * ︵。︵ 红外光谱法(IR) 在有机物分子中，组成化学键或官能团的原子处于不断振动的状态，其振动频率与红外光的振动频率相当。所以，用红外光照射有机物分子时，分子中的化学键或官能团可发生振动吸收，不同的化学键或官能团吸收频率不