紫杉醇发现及发展.ppt

紫杉醇药物的发现及发展  主要内容 紫杉醇简介 紫杉醇应用现状及前景 ◆紫杉醇的发现历程 心几种获取紫杉醇的途径 紫杉醇的应用研究 心紫杉醇药物的发展趋势  紫杉醇简介 3D model and chemical structure of Taxol( Paclitaxel) ONH O OHo O  紫杉醇简介 ◆紫杉醇( Paclitaxel, Taxol,太平洋紫杉醇)是 细胞有丝分裂抑制剂,被用于癌症治疗(主要是 巢癌和乳腺癌)。 ◆来源:红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及 树皮 抗癟机制:有丝分裂中的微管抑制剂,具有聚合 和稳定细胞内微管的作用,致使快速分裂的肿瘤 细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定,使微管不再分 开,可阻断细胞于细胞周期之G2与M期,使癌细胞 复制受阻断而死亡。  简要机理 B÷作用机理:阻滞肿瘤 细胞有丝分裂 令结合位点:β-微管 paclitaxel 蛋白亚基(N端第31 位氨基酸和217231位 氨基酸结合位点) 令主要作用:导致细胞 周期停滞;诱导细胞 凋亡;LPS活性 5  紫杉醇应用现状及前景之 ◆治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物,对白血病、肺 癟、脑癌、直肠癌等疗效也显著,并且毒性试验 表明它的毒副作用很小,是目前最好的天然抗 药物之 年份 销售额 增长率 (亿美元) 780 1993 1.50 1994 3.40 126.67 1995 5,80 70.59 1996 8.13 40.17400 囗罴求量 1997 9,4115.74 27.52 1999 约15 25 2000 约20 333国际紫杉醇原料药需求走势图(单位:公斤)  紫杉醇的发现历程 1960年,Dr. Jonathan L. Hartwell,NCI.开启 了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目 从样品中发现了一些具有9KB细胞毒性; sRTI( Research Triangle Institute)研究T brevifolia ◆1966年6月,纯组分的分离以及一些物理常数  分离过程 CCD Tubes 6, 7.8 Stem Bark. 12 kilo, air dried 41 golds, activity SWM TC*30%就45mg/kg System methanol water, CCL CHCh(8: 27: 3 Partition 20 and Tubes 8-18 400 Tube Crai System: methanol, water tH3(8273y 31% at 100 mg/kg Tubes 170-189 2 4 g sold, T/C 16% at 15 mg/g g Taxol T/C 16% at 10 mg/ g A at 5 mg/kg Yiel circa 0. 004%6  快速发展 Chronology of taxol development Development Isolation and structure/P388 and 1210 activity Activity in a panel of tumor systems 1975-1976 Preclinical development Animal toxicology Phase I clinical trials 发展大事记:发现 Phase lI clinical trials/activity in 985-1986 之后的快速发展 ovarian cance Synthesis of taxol side chain 1986 Semisynthesis of taxol oved syntheses of taxol side chain 1990-1993 Bristol-Myers Squibb receives 1991 (anuary) NDA filed with FDA 992 (December) Total synthesis of taxol/ 1994 Holton-Nicolaou  ◆在1982年至1994年间,紫杉醇的化学合成以及临 床研究获得快速进展 1982-1984年进行动物毒性试验。 今1983-1986年,进行了临床Ⅰ和Ⅱ期试验。随后, 紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的硏究。 1991年,美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症 协会关于紫杉醇合作开发的授权 1992年7月,新药申请文件提交,同年12月获得了