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亨廷顿病诊疗指南 概述 亨廷顿舞蹈病（ Huntington ’disease，HD ）又称亨廷顿病， 是一种隐匿起病， 以舞蹈样不自主运动、 精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病， 为常染 色体显性遗传。其致病是由位于 4 号染色体短臂的亨廷顿基因 IT15（interesting transcript 15）上的 CAG 三核苷酸异常扩增突变所致。 病因和流行病学 HD 是常染色体显性遗传病， IT15 基因（也称为 HD 基因或 HHT 基因）的表达产物为大小约 3144 个氨基酸的多肽亨廷顿（ HTT ）蛋白。突变的亨廷顿蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链， 病理改变主要局限于中枢神经系统， 以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。虽然目前认为 HD 的发病与突变 HTT 蛋白的毒性相关，但该病具体的病理生理学机制尚未明确。 全世界 HD 的患病率约为 2.7/100 000，发病率约为每年 0.38/100 000。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为 5.7/100 000，亚洲的患病率约为 0.4/100 000。 临床表现 HD 的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，通常隐匿起 病，缓慢进展。发病年龄从儿童期至 79 岁不等，最常见于 30～ 50 岁， 20 岁前 诊断为此病的患者被称为青年型 HD 或 Westphal 变异型 HD ，但其所占比例不足 全部 HD 的 10％。 HD 运动障碍的早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自 主，无节律运动；早期异常动作轻微，患者可能难以意识到舞蹈症状的存在，或 将舞蹈样动作整合到随意运动中， 使得正常动作的控制出现困难或偏差； 随着疾 病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至影响膈肌、咽和喉部肌肉，从 而产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声； 疾病晚期舞蹈症常消失， 代之以僵直、 少动为主的帕金森症样表现， 可伴有局灶性肌张力障碍； 最后常导致卧床。 运动保持困难也是该病常见表现， 即不能保持某些简单的自主动作， 如保持伸舌动作困难等。 精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。 认知障碍最主要的特征是执行功能障碍， 表现为做决定、 执行多重任务和转换认知目标的能力下降。 患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。 记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。 除以上三联征外， 眼球运动异常也是亨廷顿病的一个突出表现。 早期表现为眼球扫视速度减慢， 但眼球追随运动保留； 晚期则眼球追随运动、 自主扫视和再固定全部受损。 此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征， 患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和（或）性功能障碍也比较常见。 青年型 HD 表现为 20 岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。 运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症， 如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。 辅助检查 1.基因检测 HHT 基因检测是最重要的辅助检查， 致病基因 HTT 的 CAG 重复拷贝数的阈值为 36：小于 36 不致病， 36～39 不完全外显；大于 39 则完全外 显。基因检测敏感性 98.8％，特异性 100％。 HTT 基因中 CAG 重复拷贝数是发 病年龄的主要决定因素， 重复拷贝数越高， 发病年龄越早。 HTT 基因也可作为有 风险的家族成员的症状前检测，携带致病性 HTT 基因的患者可行产前检查。 2.影像学 早期 HD 的头影像多正常，中晚期 HD 患者头 MRI/CT 出现基底 节萎缩，尾状核头萎缩最为显著； PET 和 SPECT 也可显示尾状核代谢减低。 3.其他 抗核抗体谱、抗磷脂抗体、 ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗 体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。 诊断 亨廷顿病基于典型的临床三联征（舞蹈症、精神障碍、痴呆），结合家族史可初步诊断，基因检测 HTT 基因上有致病性三核苷酸 CAG 重复扩增可确诊， CAG 重复拷贝数的阈值为 36：小于 36 不致病， 36～39 不完全外显，大于 39 则完全外显。表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素。 鉴别诊断 HD 的鉴别诊断包括遗传性和获得性病因的相关疾病。 1.遗传性病因的疾病 包括一组与 HD 表型相似的遗传异质性疾病，有时单 靠临床表现鉴别比较困难，需进一步依赖基因筛查。这组疾病包括： （1）C9ORF72 基因（G