抗艾滋病物研究进展.ppt

抗艾澈病物的研究进民 Recent Developments in Anti-AIDS Drugs) 刘俊义 北京大学药学院 AIDS的蔓延 ☆1981年报道首例A亚DS以来,全世界累积HI 感染者7000万人,2000多万人死于AIDS ☆2002年WHO统计,全世界HV携带者和患者 的总人数为4200万。 ☆2003年新感染HIV的人数500万,95%来自 发展中国家。死于AIDS的人数为330万。 ☆每年新感染人数呈指数上升趋势。 中国AIDS的概况 ☆1985年中国发现首例ADS病人。 ☆1995年每年感染HⅣV急剧增加,现有100多万 人感染上HV。 ☆10%的感染人群进入发病期。 ☆中国HV感染人数排在世界第十四位,每年增 加人数排世界第一位。 AIDS的治疗 ☆1995年中国ADS病人,每人每年的平衡药费约为8万元 令2002年国内病人,每人每年的平均药费约3万元。 ☆2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HⅣ药物,即 齐多夫定( Zidovudine)、去羟肌苷( Didanosine)、司他 夫定( Stavudine)和奈韦拉平( Nevirapine)。 ☆国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000-5000元。 令研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。 HV病毒的结构和复制 ☆1983年Dr. Luc Montagnier等人首先发现ADS的病因 HIV(Human immunodeficiency virus) ☆1984年 Dr Robert gallo研究小组证实了的 Dr Montagnier 研究成果。 ☆HIV是RNA病毒,分为HV1,HⅣ-2两种。 2个单链RNA 表面为双脂膜 酶(RT,pH,Ig) 结构蛋白(p24,p17,p 糖蛋白gp120,gp41 RNaseh 底物筷賽 非核苷类抑制剂 结合部位(NRTD结台部位(NNRT 图1-4H-1逆转录酶(灰色)和 IRNA/DNA双螺旋体(蓝色)的复合物、核 苷类抑制剂作用部位(红色)和非核苷类抑制剂作用部位(绿色) ☆HⅣV体外不能繁殖,借助人体细胞复制 再生。 令HIV在血液中的半衰期小于6h,但进入 细胞内每天产生约1010病毒颗粒,每年 大约可繁殖140代。 ☆HIV复制过程大致可分为七个步骤 1.病毒进攻细胞( Binding):病毒表面糖蛋白 gp120、gp41与CD受体结合 2.融合( Fusing):病毒表面糖蛋白构象变化 后与细胞膜进行融合。 3.逆转录( Reverse transcription):进入细胞 的单链病毒RNA在HⅣVRT作用下合成双链 病毒DNA。 4.整合( ntegration):双链病毒DNA在整合酶 作用下进入细胞核内。 5.转录( Transcription):病毒DNA借助细胞核 转录大量病毒RNA。 6.转译( Translation):病毒RNA合成长链蛋白。 7.组合并溢出( Assembly Budding):病毒RNA、 酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒,溢 出细胞,进攻其他细胞。 抗IDS药物 令基于HⅣ复制过程,药物化学家采用不同策略阻断 病毒复制。 令已有17种抗HⅣ的化学药(20种剂型)被FDA批准。 令按作用机制分为四类: A:核苷类逆转录酶抑制剂( NRTIS) B:非核苷类逆转录酶抑制剂( NNRTIS) C:蛋白水解抑制剂(PIS) D:融合抑制剂(FIS)