药物合成技术 芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代 芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代.pptx

;芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代反应为自由基历程，其原因是在自由基引发剂的作用下，产生的中间体自由基得到芳环及双键的共轭作用而稳定。;1.影响因素与反应条件;常用的自由基引发剂有两大类：一类是过氧化物，如过氧化二苯甲酰、二叔丁基过氧化物等；另一类是对称的偶氮化合物，如偶氮二异丁腈（AIBN）等，引发剂用量一般为5～10%。其实，在具体的反应过程中，三种引发条件并不是独立使用的，常常同时使用，得到最佳反应条件。;（2）催化剂及杂质 因为许多催化剂（如金属卤化物）对烯烃的加成卤化或芳环上的亲电卤化有利，所以金属卤化物存在对自由基反应不利。 因此，该类反应不能用普通钢设备，需要用衬玻璃、搪瓷或石墨反应器，而且，原料中也不能含杂质铁。其他杂质，如氧气、水分等也不利于自由基反应，所以，反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。;（3）卤化试剂与溶剂 该类反应常用的卤化试剂有卤素、N-卤代酰胺（NBS、NCS）、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等。其中，N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好，尤其前者，反应条件温和，操作方便，反应选择性高，无芳核和羰基α-位取代副反应，是广泛使用的卤化试剂，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。如下两个反应中，用N-卤代酰胺为卤化试剂，均无芳核取代或羰基α-位卤代的副反应。;（4）作用物结构 该反应为自由基历程，中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。 若苄位或烯丙位上有卤素等吸电子取代基，则降低自由基的稳定性，使卤取代反应不易发生，需提高卤化剂浓度、反应温度或选用活性更大的卤化试剂才能进行。;若苄位、烯丙位上有给电子基，则可增加自由基的稳定性，使卤取代反应容易进行。如对于开链烯烃，烯丙位亚甲基一般比甲基容易卤代。;有时，为了生成更稳定的自由基，在某些结构化合物的卤取代中，可以发生双键移位或重排。;由于苄位与烯丙位的卤取代产物具有良好的反应活性，常作为药物合成的中间体，所以，该类反应在药物合成中得到广泛的应用。如抗疟药乙胺嘧啶的中间体对氯氯苄（10）、抗肿瘤药消卡芥（Nitroclofene）中间体（11）及抗组胺药赛庚啶（Cyproheptadine）中间体（12）等的制备。;