金属钌配合物抗肿瘤作用.pptVIP

金属钌配合物的抗肿瘤作用  随着无机药物的发展,我们“方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病,又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。  着者狂3举*的物域精(态异要字 铂( cisplatin) carboplatin)等,用于临床治疗癌症。 和卡铂 是目前临床上使用最广的抗癌药 是治疗许多肿瘤的首选药物 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性, 多患者先天或后天 抗癌药物产生耐药性, 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 烁年类氧伤有整约物是最有的的 癌药 钌的配合物属 容易吸收并在体丙很快排泄,更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。  国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4类: 1.1KP1019型配合物 1.2NAM型配合物 钌(Ⅲ)2芳烃配合物 1.4钌多吡啶配合物  1.1KP1019型配合物 KP1019型配合物是 Keppler等在20世纪 年代中后期着手合成的,这类配合物 的基本通式为[ HLI[ trans-Rn(顶DL2C4 它们对结肠 癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配 体的KP1019于2006年完成了一期临床 实验, KPIo19被发现有良好的抗肿瘤活性 后,一些研究组在它的结构上也作了相 关的改造,主要是改变与Ru(ⅢD配位的 五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为 氮唑、噻唑 。由此得出一个 重要的结论即通过 降低含N杂环配体上配位N原子的碱性 310 ,可以大大增强配合物的稳定性  KP1019能不可逆地结合DNA,但是其与 DNA作用的能力比NAMI要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤。KP1019系列配 合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结 合能力 2014-11-14  1.2NAMI型配合物 NAMI型配合物由 等在 这类 MIA是第 个进入临床的钌配合物。 JAMLA对转移瘤细胞增殖的抑 雋耳是虫的件组滞细 A可能通过调节蛋白激酶C 细胞外 节激酶的脱磷酸作 NAMlI NAMI-A 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 (VEGF)导致的新生血管生成。  ◆ NAMLA对肺转移 lective treament cf metastasis distant metastasis 的檔1 primary tumour 比原发 NAMI-A affects metastasis (everywhere they are) 瘤是在然 O tumour cell metastatic cell wo membrane 是药物对原发瘤的 图1№AMA选择性清除转移瘤 2014-11-14  研究发现 NAMLA与DNA的作用能力比顺铂要弱 得多。对比顺铂与 NAMLA在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现 NAMIA的毒性比顺铂低1 053倍, NAMI-A的细胞内吸收和DNA结合能力分 别比顺铂低418和42倍。虽然NAM型配合物与 DNA的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比 其与DNA的结合强得多。 2014-11-14  1.3钌(工)芳烃配合物 这个类型的配合物具有[(n62 arene)Ru(X)(Y (Z)]的结构通式 这种类型的配合物提供了3个可以调节其结构的途径 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为C-)能够决定药物被激 活的时间 钌(Ⅱ)-芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂(IC50=016M),甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性