药物化学概述第十章性激素和肾上腺皮质激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）.pptVIP

氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠 C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。 氢化泼尼松 泼尼松 A 环（1位双键引入） 它们抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。 6 α -甲基氢化泼尼松 6 α –氟氢化泼尼松 B 环（6位α取代有效，增强抗炎活性） 9 α-氟氢化可的松 B 环（9位F代） C环 C11β-OH是必须的，C11也可以是羰基 醋酸曲安奈德 醋酸肤轻松 D环 1、C16 羟基化 地塞米松 倍他米松 D环 2、C16 甲基的引入 为了稳定17?-酮醇侧链 第六节 甾类药物的合成 甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法 甾类药物的合成 醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成 雄性激素的合成 雌激素合成 黄体酮的合成 氢化可的松的合成 醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成 薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯 醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮 Beckmann重排、水解 返回 1、水解 2、沃氏氧化 睾丸素 甲基睾丸素 丙酸睾丸素 1、格氏反应 2、水解 沃氏氧化 （少量） 丙酸酐/吡啶 雄性激素的合成 返回 雌激素合成 雌二醇 炔雌醇 返回 炔诺酮的合成（自学） 返回 氢化可的松的合成 沃氏氧化 梨头霉菌 返回 环氧化、开环过程： 第三节 雌性激素 （Estrogens） 雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。 16?羟化酶 16?羟化酶 雌二醇口服无效。 原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。 结构改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10mol/L浓度下就有生理作用 化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小 雌性激素的结构改造 1、酯化(成为前药，长效） 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇 雌二醇二丙酸酯 2、炔化和醚化（可以口服） 炔雌醇 炔雌醚 长效口服雌激素 己烯雌酚（反式） 非甾雌激素： Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。 雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等） 阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。 具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂 氯米芬 ：治疗不孕症 他莫昔芬：治疗乳腺癌 雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素 与雌激素受体呈现强且持久的结合， 产生抗雌激素-受体复合物。 选择性雌激素受体调节剂 一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。 雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。 雄烯二酮 芳香化酶 芳香化酶抑制剂 雌酮 雌二醇 芳香化酶抑制剂 雄烯二酮衍生物 三唑衍生物 来曲唑 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的 第四节 孕激素及甾类避孕药 （Progestins and Steroitic Affecting Fertility） 天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。 黄体酮、孕酮 孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生理特征。 目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。 黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？ 孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物 无孕激素活性 1、C17 α -OH酯化（长效） 17α-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮 （有一定口服活性） （临床用注射给药，长效） 2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服） 醋酸甲羟孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸甲地孕酮 （二）17?-孕甾化合物 妊娠素 为了寻找口服雄激素，在睾酮的17?位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服