(完整word版)免疫和炎症相关信号通路.doc

免疫与炎症相关信号通路 一、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak 和 Stat 是许多调节细胞生长、 分化、存活和病原体抵抗信号通路中 的关键部分。就有这样一个通路涉及到 IL -6（gp130）受体家族，它帮助调 节 B 细胞的分化， 浆细胞生成和急性期反应。 细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的 Jak 蛋白，活化的 Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有 SH2 结构的 Stat 蛋白和接头蛋白的结合位置， 接头蛋白将受体和 MAP 激酶，PI3 激酶 /Akt 还有其他的通路联系在一起。 受体结合的 Stat 蛋白被 Jak 磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（ SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。 Jak 或 Stat 参与其他受体蛋白的信号传导，在 下面 Jak/Stat 使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现 Stat3 和 Stat5 在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是 Jaks组成性激活。 JAK/STAT 途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成 素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细 胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以 用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌 症的发生。异常的 IL -6 的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列 腺癌和多发性骨髓瘤的发生。 Jak 抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行 测试。 Stat3 具有潜在促癌性（原癌基因） ,在许多癌症中持续的表达。在一 些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（ EGFR）家族成员之 间存在交流。 Jak 激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在 Jak2 假 激酶域中发现一个特有的体细胞突变（ V617F），这个突变常常发生于真性 红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致 Jak2 的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红 细胞生成素（ EPO），血小板生成素（ TPO）和 G-CSF 等的受体。而 Jak1 的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。 体 细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ ALL ）患者中。此 外，在儿童唐氏综合症 B-ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已发现 Jak2 假激 酶域 R683（ R683G 或者 deltaIREED）附近的突变。 二、 NF- κ B Signaling NF-κ B/Rel蛋白包括 NF-κ B2 p52/p100，NF-κ B1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65 和 RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子， 它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应， B 细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中， NF-κ B/Rel与 I κB结合并被其抑制。促炎症因子， LPS，生长因子和抗原受体激活 IKK 复合体 (包含 IKKβ，IKKα和 NEMO) ， 后者磷酸化 I κB蛋白，导致 I κB蛋白被泛素化和溶酶体降解， 于是 NF-κB被 释放出来。活化的 NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核， NF-κB或单独或 与其他转录因子如 AP-1，Ets 和 Stat 结合诱导靶基因的表达。 在另一条 NF-kB 途径中， NF-κ B2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。 一些受体 的激活，如 LT βR，CD40 和 BR3 激活激酶 NIK ，激活的 NIK 而后又激活 IKK α 复合体，后者对 NF-κ B2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。 磷酸化的 NF-κ B2 p100 被泛素化并被蛋白酶体降解为 NF-κ B2 p52。最后形成具有完整转录活 性的 NF- κ B2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中 只列举了一部分已知的 NF-kB 的激活剂和靶基因。 三、 Toll-like Receptors (TLRs) Pathway Toll 样受体 (TLR ， Toll -like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征， 在固有性免疫应答中起关键的作用。 它们参与组成抗击入侵病原体的第一道 防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现 TLR 家族的 11 个成员，其中 TLR1,2,4,5,6 定位于细胞表面， TLR3,7,8,9 位 于内质网和溶酶体上。 TLR 通路