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CAR-T 细胞治疗质量控制浅谈
细胞治疗,将改变人类疾病的治疗范式,由过去重复的症状控制转为一次性的治愈,
是引领生物医学的希望。其中,嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法是近年来发展非常
迅速的一种细胞治疗技术。
目前在全球已有两款药物获得 FDA 的批准上市,分别是诺华的 Kymriah 和凯特的
YESCARTA ,中国有多家公司产品进入临床申报阶段,这种疗法已成为更多患者的选
择,CAR-T 细胞制造过程符合全球监管要求成为广泛讨论的话题。
细胞治疗质量控制分析
其中细胞质量控制贯穿 CAR-T 从研发到临床的所有步骤,但 CAR-T 作为“活”的药物,
其很多特性与传统药物有很大的差别,下表列举了与传统药物的主要差异点:
第一个上市的 CAR-T 药物 Kymriah 的释放标准涉及到多个方面的指标,下图是小编
收集到的 Kymriah 的释放指标所需要测试的实验:
KITE 的 YESCARTA 的质量控制也涉及到非常多的生物学实验,篇幅有限,就不一一
列举了,具体指标可参考如下的链接:
/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProdu
cts/ApprovedProducts/UCM584335.pdf
另一方面 CAR-T 制造工艺复杂,下图列举了 CAR-T 的制作流程,其中涉及到病毒
转染,外源物质的引进,长时间培养等因素,这势必对质量控制提出了巨大的挑战。
Molecular Therapy — Oncolytics (2016) 16015
细胞治疗质量控制原则及法规
基于以上原因,CAR-T 细胞质量控制特别强调制备工艺的稳定性、多批次验证、全
程质控和按照 SOP 严格操作。要建立稳定的质量检验和放行检验标准。
美国和欧洲出台了相应的法规来规范细胞治疗的质量控制,以下是国外针对细胞治
疗出台的相关政策法规:
(大家如有需要,可至文末扫码下载)
在我国,细胞治疗的国家主管部门是国家卫生和计划生育委员会(NHFPC)和国家
食品药品监督管理总局(CFDA),下图是我国针对细胞治疗出台的相关政策法规:
以下以 CTL019 为例来分析细胞治疗质量控制策略,目前细胞治疗产品的质量控制
分为四个大的方面,分别为安全性(Safety),纯度(Purity),潜能性(Potency)以
及均一性(Identity),这些质量控制会贯穿 CAR-T 生产的不同阶段,下图列举了这
些检测会在不同的阶段开展。
这四个大方面的检测再进行细分,具体的实验如下图:
生物学实验用于质量分析带来的挑战
在这些实验中,大部分是生物学实验,生物学实验因为操作方法,样本差异等因素
会给结果带来较大的波动,也给这些方法向 GMP 转移带来了挑战,同时这些实验结
果的验收标准和规范难以制定,以 CAR-T 的转染效率测定为例,不同的人对流式细
胞仪结果设门得到的差异会有较大的差异。
细胞治疗质量控制的基石实验-浓度,活率
细胞浓度活率测试方面,其是很多生物学实验的基础,比如细胞生长速率测定,细
胞因子检测,细胞生物学效应检测方面,细胞计数是这些实验的第一步,这一步如
果错误,那么结果波动大是预料之中的。另外在在细胞培养过程中,极为重要的一
点是优化细胞培养条件。细胞的浓度,活率,结团率,形态是了解反应器中细胞培
养状态的重要指标。总而言之,CAR-T 从细胞收集开始到最后的产品回输,浓度活
率一直是最关键的指标之一。
既然浓度活率对于 CAR-T 整个生产过程这么的重要,小编自作主张的调研和试用了
市场上最畅销的几款细胞计数仪,尤其衷爱我国自主研发生产的 Countstar Rigel 荧
光细胞分析仪。不得不说,这款产品的智能、精准、合规满足了小编对细胞计数仪
所有的想象。
智能
作为新时代年轻人,触屏的使用已经深入人心,这款产品的设计也让小编有告别传
统 PC 时代,与科技进步共发展的认同感。
只需动一动手指,即可全自动获得细胞分析结果和图像。高质量的图像可通过多点
触控放大或缩小,让你看得真切,让小编对结果的真实性不再怀疑。三分钟检测五
个样,用这样的神器,老板再也不用担心我的计数速度啦。
正是这款小小的荧光细胞分析仪其实具有大智慧。除细胞浓度活率检测外,对于
CarT 细胞中效应细胞毒性、细胞凋亡等测试这款仪器也能进行很好的分析。
精准
小编亲测,使用 AOPI 活率检测程序测试细胞浓度和活率,看一遍即会使用,5 槽测
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