《基于化学基因组学的药物设计》.pptVIP

* 分子水溶性预测 水溶性是药物透过生物膜，进入血液循环的保证。 logS表示，S代表一定温度下，饱和水溶液的浓度，单位mol/L。 85%的药物其logS在-1至-5之间 其余大部分小于-6 少数药物大于-1，极性很大的分子，如糖和小分子肽。 * 其他预测方法 许多计算方法已应用于ADMET的特性的预测，其中最常用的方法包括基础统计学、构效关系以及更加智能化的研究途径，如遗传运算法则和神经网络。 * 第二节 生物信息学 * 基因 蛋白质 药物 小分子 先导化合物 生物信息学 化学信息学 * 生物信息学的概念 生物信息学 将计算机科学和数学应用于生物大分子信息的获取、加工、存储、分类、检索与分析，以达到理解这些生物大分子信息的生物学意义的交叉学科。 生物信息学主要是研究两种生物大分子，即DNA和蛋白质分子。 * 生物信息学的研究目标和任务 测序支持 序列分析 蛋白质的结构分析和预测 分子间相互作用 生物多样性的度量 基因组比较 在药物研发方面的应用 开发软件工具 * 第三节 化学基因组学与药物设计 * 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，深刻地改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式——从基因到药物。 化学基因组学作为后基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带。 * 化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学、生物信息学、化学信息学、药物化学等领域的相关技术： 采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能，同时为新药开发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。 * 主要内容 一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标 二、化学基因组学的关键技术 化合物库——组合化学 高通量筛选 三、化学基因组学的技术平台简介 * 一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标 药品的研发是一个高风险、高投入的过程。一般认为一个全新药物的研发需要10~15年的时间，耗资约10亿~15亿美元。 药物作用靶标的探测与验证是新药发现阶段中的重点和难点，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。 * 西咪替丁的发现历程 1 9 6 4 1 9 6 6 1 9 6 8 1 9 7 0 1 9 7 2 1 9 7 4 1 9 7 6 1 9 7 8 项目启动 第一个先导化合物 甲硫嘧啶 西咪替丁 英国上市 咪丁硫脲 I期临床 美国上市 * 1. 功能基因组时代快速积累了大量的化学和生物学信息，药物开发需解决的三个关键问题： 确定基因/蛋白质间的相互联系与功能关系，分离调控同一信号通路的基因/蛋白质； 确定引发特定疾病的关键基因/蛋白质； 确定可以干预疾病进程的小分子或基因/蛋白质。 * 2. 化学基因组学的研究方法 正向化学基因组学 利用小分子化合物作为探针来干扰细胞的功能，由于小分子可以激活/灭活许多蛋白质，诱导细胞出现表型变异，因此能够在整体细胞上观察到基因和蛋白质表达水平的变化，从而识别出活性小分子和生物靶标。 * 2. 化学基因组学的研究方法 反向化学基因组学 从已经被确证的新颖蛋白靶标开始，筛选与其相互作用的小分子。 第一步 确定蛋白靶标； 第二步 构建化合物库。库中的分子的结构、电性和疏水性等方面要与靶蛋白在空间和理化性质上相匹配； 第三步 采用基于活性或亲和性的方法，识别蛋白质和小分子的相互作用，寻找先导化合物。 * 二、化学基因组学的关键技术 组合化学 组合化学为高通量筛选提供物质基础 目前，人们将注意力转向动态组合化学。 动态组合化学 利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。 * 高通量筛选 目前发展较快的高通量筛选技术主要有： 生物芯片技术 基于细胞水平的GPCR药物筛选技术 高内涵筛选技术(high content screening, HCS) 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 * 三、化学基因组学的技术平台简介 1. 质谱技术 2. 核磁共振技术 3. 差热分析 小分子配体与靶蛋白结合，会导致