《基于酶促反应原理的药物设计》.pptVIP

第五章 基于核酸代谢原理的药物设计 以核酸为靶点的药物设计分类 基于核酸代谢机理的药物设计 基于核酸序列结构的药物设计 基于DNA双链结构的药物设计 基于RNA三维结构的药物设计 第一节 核酸的生物合成 一、嘌呤核苷酸的合成 从头合成途径：肝 补救合成途径：脑、脊髓 从头合成中嘌呤骨架各原子的来源 α-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化 次黄嘌呤核苷酸（IMP)的从头合成 从IMP转化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径 嘌呤核苷酸的反馈调控 IMP、AMP、GMP调控磷酸核糖焦磷酸激酶 嘌呤核苷酸的反馈调控 过量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 过量GMP抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性 GTP和ATP的交叉调控 嘌呤核苷酸的补救合成途径 二、嘧啶核苷酸的合成 从头合成中嘧啶骨架各原子的来源 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸的补救合成 三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成 脱氧核糖核苷酸的生物合成 一、叶酸类抗代谢物 1、二氢叶酸还原酶抑制剂 第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计 一、叶酸类抗代谢物 2、胸苷酸合成酶抑制剂 3、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂 一、叶酸类抗代谢物 二、嘌呤类抗代谢物 三、嘧啶类抗代谢物 第三节、核苷类抗病毒药物的设计 一、基于核苷糖环修饰的药物 二、基于核苷碱基修饰的药物 三、无环核苷 第四节 反义核酸药物 定义：反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷酸序列，通过与靶序列结合，阻断疾病相关基因的表达及蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度特异性地使疾病相关基因沉默。 大小：13-20个核苷酸长度序列 作用机理：阻塞 酶水解：核糖核酸酶（RNaseH） 导入方法：脂质体包裹、逆转录病毒介导、多肽缀合等。 反义核酸的化学修饰 磷酸二酯键的修饰 核糖环的修饰 碱基的修饰 缀合物修饰 将磷酸二酯键和糖环骨架用肽链取代形成肽核酸 反义核酸药物 基于酶促反应原理的药物设计 第四章 基于酶促反应原理的药物设计 酶的定义 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。 酶促反应动力学特征 底物浓度对反应速度的影响 米氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下v与[S]呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时， v与[S]无关并且趋于最大反应速度。 底物浓度对酶促反应速度的影响 酶促反应动力学特征 形成酶-抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等） 抑制常数Ki = [E] [I] / [E.I] Ki值越小，抑制作用越强 酶的激活与抑制 酶的激活作用 酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。 酶的抑制作用 不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。 可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。 可逆性抑制剂 快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合 缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合 紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗 缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合 可逆性抑制剂类型 快速可逆抑制剂 竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。 非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。 反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。 酶抑制剂的分类 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 β-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等 抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物 酶抑制剂的设计原理 合