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脑功能基因组学总结报告 【项目建设概况】 （1）整体建设目标 该子项目的整体建设目标：以与学习记忆、脑衰老和脑疾病等相关的转基因模式动物为对象，运用基因工程、电生理学、分子神经生物学和化学基因组学的研究方法和技术，系统研究大脑基因的功能，包括其在大脑发育、大脑可塑性及脑神经变性疾病中所行使的功能，从分子水平揭示大脑活动和大脑衰老相关基因的调控特性与机制；在此基础上寻找有重要医学价值的基因药靶；针对不同的基因药靶，建立相关的天然产物药物筛选方法并进行高通量筛选，为研究开发新药，发现新药先导化合物打下坚实基础；同时，培养和建立一支高水平的由分子生物学、神经生理学、化学基因组学、药物化学、和生物化学等多学科优秀人才组成的科研队伍，建设具有国际一流水平的脑功能基因组学重点实验室。 （2）主要建设任务 ——建立四个研究技术平台： 功能基因筛选平台:运用DNA芯片、定量RT-PCR等技术，通过检测不同动物模型大脑内基因的差异表达，探索大脑的信息传递和处理过程、学习与记忆等高级神经活动过程、脑衰老以及脑疾病发生过程中相关基因的表达与调控。在此基础之上，通过免疫学、细胞和组织化学、神经生物学等研究手段反复论证、筛选目标基因，发现有重要医学价值的基因药靶。 转基因模式动物构建平台:运用区域、时间可控的条件基因敲除和敲入等转基因技术，构建特定脑功能、脑疾病的转基因动物模型。通过对转基因动物的功能基因组学、功能蛋白组学、生物化学、细胞学、组织学、生理学及行为学的表型分析，全面评价大脑基因的功能以及脑基因组的生理学特性，并达到对目标基因的进一步筛选与功能定位。 功能蛋白表达和分析平台:运用双向凝胶电泳、毛细管电泳、HPLC等技术，研究不同动物模型大脑内蛋白质的表达、活性及功能。研究和发展新型蛋白组学研究技术，开发出新一代蛋白质芯片技术，深入开展功能蛋白组学研究。 化学基因组学研究平台:利用现代提取纯化技术，从中药中提取和分离天然化合物，建立一个庞大的天然化合物库。根据不同基因药靶的特性，建立高效、高灵敏度的药物筛选方法。通过高通量筛选技术和药理学分析，寻找对基因药靶有激活或抑制效果的小分子化合物，利用化学基因组学技术研究基因的功能，同时为发现药物先导化合物打下基础。 ——队伍建设及人才培养: 培养和建立一支由分子神经生物学、药物化学、神经生理学和生物化学等多学科高水平优秀人才构成的师资队伍； 培养若干博士后、博士生和硕士生。 ——硬件建设: 完成各功能实验室、动物房等的改建或建设任务，购置基因芯片仪、实时定量RT-PCR仪、高通量药物筛选仪、全自动化合物快速分离纯化仪、扫描荧光及液体转移工作站多功能微孔板检测仪、制备型和分析型高效液相色谱仪、气相色谱-质谱仪等大型仪器设备，为建设高水平的脑功能基因组学重点实验室打好硬件方面的基础。 （3）建设总投资、投资安排及完成情况 该子项目建设总投资为2,400万元，其中中央专项资金500万元、上海市政府专项资金300万元，上海市重点学科建设经费 200万元，学校自筹经费1,400万元。除小部分投资用于购买实验材料和试剂外，绝大部分投资均用于各功能实验室（即各大技术平台）改建以及建设所需购置的各类仪器设备。 至今，经费已全部到位并使用完毕。 【具体建设目标及完成情况】 围绕整体建设目标，该子项目已建成了功能基因筛选平台、功能蛋白表达和分析平台、转基因模式动物构建平台、化学基因组学研究平台、神经编码分析等五大技术平台，超额完成了原计划四大技术平台的建设任务。与这些技术平台相对应，建成了化学基因组学研究室、神经编码研究室、神经药理毒理研究室、化学遗传及药物化学研究室、天然产物化学研究室、神经可塑性研究室、神经退行性疾病研究室、蛋白质组学研究室、高通量药物筛选研究室、转基因模式动物中心、学习与记忆研究室等11个研究实验室。国家批复通过的本建设项目立项报告中计划购置的大部分重大仪器设备如基因芯片、实时定量PCR仪、高通量药物筛选全自动样品处理工作台、离心浓缩仪、全自动化合物快速分离纯化仪、液相色谱仪等已到位并开展工作。2005年，根据项目执行情况和学科建设的需要，对该立项报告中大型仪器购置计划作了部分调整，经国家发改委批复同意后，这些按调整计划购置的仪器设备，如气相色谱-质谱仪、分析型液相色谱仪及全自动生化仪等也已到位运行。3000余平方米的实验大楼（含标准动物房）已建成并投入使用。 （1）学科建设 该项目通过基因工程构建转基因或基因敲除的模式动物，从分子、神经突触、神经元网络、认知行为学等各层次上展开整合性研究，从而揭示大脑认知行为的机制及大脑信息编码的基本原理。同时，构建各种精确的人类大脑疾病的动物模型并揭示其发病机理，发现和鉴定有重大医学价值的基因药靶。这种从分子—神经元编码—脑认知的整合性研究，改变了传统的单一层