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成纤维生长因子-21 通过激活 AMPK–SIRT1–PGC-1α 信号通路调节能量代谢 成纤维细胞生长因子-21 已经被证实是一种潜在的代谢调节因子。对经饮食诱导或遗传 的肥胖的糖尿病啮齿类和恒河猴施用重组成纤维细胞生长因子-21 后，其表现出了很强的抗 高血糖和降低甘油三酯并减轻体重的作用。尽管成纤维细胞生长因子-21 在调节葡萄糖、脂 质和能量平衡中发挥了重要的作用，但是成纤维细胞生长因子作为一种代谢调节因子的作用 机制仍然不是很清楚。本实验证明了，成纤维细胞生长因子-21 是通过激活 AMP 激活蛋白 激酶(AMPK)和 SIRT1，从而增强了线粒体的氧化能力，对脂肪组织细胞进行能量平衡的调 节的。FGF-21 作用于来自 OB/OB 小鼠的脂肪细胞和白色脂肪组织都增强了 AMPK 的磷酸 化水平。FGF-21 的应用增强了细胞内的NAD+水平，从而激活了 SIRT1 及对其下游的靶位 点进行了脱乙酰基作用，过氧化物酶体增殖子激活受体-γ 辅助因子-1α (PGC-1α)和第 3 位 组氨酸。FGF-21 作用脂肪细胞后激活了 AMPK 和 SIRT1，进而增强了线粒体氧化能力，表 现为耗氧量、柠檬酸合成酶的活性的增加，以及诱导关键代谢基因的转录与表达。FGF-21 增强线粒体功能的能力需要丝氨酸-苏氨酸激酶 11 (STK11/LKB1)，STK11/LKB1 可以激活 AMPK .抑制了 AMPK,SIRT1 和 PGC- 1α 的活性，FGF-21 对氧耗和基因表达的影响降低了， 这表明 FGF-21 的调节线粒体功能和增加氧化能力是通过依赖AMPK–SIRT1–PGC1α 信号通 路的这一机制在脂肪细胞细胞中实现的。 AMP 激活蛋白激酶（AMPK ）是一个主要能量代谢效应器和主要的代谢平衡的调节因 子。LKB1 ，一种丝苏氨酸激酶，是激活AMPK 的主要调节因子。LKB1 直接对 AMPK 的第 172 位的苏氨酸进行磷酸化进而激活 AMPK 激酶的活力。LKB1 的表达是由运动诱导的，它 作为肝脏中葡萄糖生成的关键介质之一。最近，AMPK 被指出，其在治疗二型糖尿病及代 谢综合症的基本疗法中，如二甲双胍、噻唑啉二酮类、运动等发挥了重要作用。AMPK 的激 活，开启了分解代谢通路，增强氧化代谢和线粒体的生物合成，从而维持了能量平衡。最近， + + AMPK 被发现通过增加细胞内 NAD 水平来增强 NAD 依赖的三型脱乙酰化酶 SIRT1 的活 性，从而调节 SIRT1 下游靶位点的基因的活性。 SIRT1 在哺乳动物调节代谢功能和延长寿命中起到了重要作用。SIRT1 的激活同样利于 营养物质的选择性利用和通过增强线粒体氧化功能调节能量平衡。AMPK 和 SIRT1 通过协 同作用，对线粒体生物合成，PGC-1α 进行调节，从而调节机体对环境和营养的刺激后的能 量平衡。PGC-1α 通过与多种转录因子相互作用来刺激线粒体的代谢调节能力。 成纤维细胞生长因子-21 已经被证实是一种潜在的代谢调节因子。对经饮食诱导或遗传 的肥胖的糖尿病啮齿类和恒河猴施用重组成纤维细胞生长因子-21 后，其表现出了很强的抗 高血糖和降低甘油三酯并减轻体重的作用。最近研究表明，β-klotho,是一种与 klotho 相似的 单次跨膜蛋白，最为一 FGF-21 的信号的辅助受体因子来发挥其作用。由于 β-klotho 在 FGF-21 信号中，作为一种关键的辅助因子，所以它的表达使得 FGF-21 仅在肝脏、胰脏和 脂肪细胞组织中特异性表达，因为 β-klotho 主要在这些部位表达。 最近，FGF-21 在肝脏中的作用已被证实，FGF-21 在饥饿中对能量平衡起到了重要的调 节作用。FGF-21 可通过禁食诱导表达。在禁食中，肝脏中脂肪氧化、甘油三酯的清除及生 Z 酮代谢中，都需要 FGF-21 的存在。尽管，FGF-21 在肝脏代谢调节中起到了重要的作用， 但是我们对于其在脂肪组织中所起到的作用还知道的很少。此外，FGF-21 在调节葡萄糖和 能力平衡中的作用机制，我们仍然不清楚。 这里我们证明了 FGF-21 是在脂肪细胞中，通过 LKB1 激活来调节 AMPK 和 SIRT1 的 活性来调节能量消耗的。FGF-21 改变了细胞内NAD+