化学药物仿制药人体生物等效性研究应用关键技术指导原则.docVIP

以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准 目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一、概述 1 二、基本要求 2 （一）研究总体设计 2 （二）受试者选择 3 （三）参比制剂的选择 4 （四）给药方法 4 （五）餐后生物等效性研究 4 （六）生物样品分析 5 （七）用于评价生物等效性的药动学参数 5 （八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 6 三、常见剂型的生物等效性研究 6 （一）口服溶液 6 （二）常释制剂：胶囊和片剂 6 （三）混悬液 7 （四）调释制剂 8 （五）咀嚼片 9 四、特殊问题考虑要点 9 （一）检测物质 9 （二）长半衰期药物 10 （三）Cmax出现在首个样品的情况 11 （四）含酒精饮料对调释制剂的影响 11 （五）内源性化合物 11 （六）口服给药发挥局部作用的药物 12 以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药 人体生物等效性研究技术指导标准 一、概述 本指导标准关键叙述以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性试验通常标准，适适用于机体内药品浓度能够正确测定并可用于生物等效性评价口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导标准外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导标准等相关指导标准开展试验。 生物等效性（bioequivalence，BE）定义以下：在相同试验条件下单次或数次服用相同剂量试验药品后，受试制剂中药品吸收速度和吸收程度和参比制剂差异在可接收范围内。根据研究方法评价效力优先次序，BE研究方法包含药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药品而言，BE研究着重考察药品自制剂释放进入机体循环过程，通常将受试制剂在机体内暴露情况和参比制剂进行比较。 在上述定义基础上，以药代动力学参数为终点评价指标生物等效性研究又可表述为：经过测定可取得生物基质（如血液、血浆、血清）中活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反应药品释放并被吸收进入循环系统速度和程度。通常采取药代动力学终点指标Cmax和AUC来进行评价。 假如血液、血浆、血清等生物基质中活性物质难以测定，也可采取尿液进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学方法不适用情况下，可采取经过验证药效动力学方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采取以患者临床疗效为评价终点指标临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适适用于特殊情况，比如在肠道内结合胆汁酸药品等。对于进入循环系统起效药品，不推荐采取体外研究方法评价等效性。 二、基础要求 （一）研究总体设计 依据药品特点，可选择1）两制剂、两次序、两周期、单次、交叉试验设计；2）单次、平行试验设计；3）反复设计。 对于通常药品，推荐选择第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依据随机次序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（大于二十四小时）药品，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在含有相同人口学特征两组受试者中进行试验。第3种试验设计（反复设计）是前两种备选方案，是指将同一制剂反复给同一受试者，可设计为部分反复（单制剂反复，即三周期）或完全反复（两制剂均反复，即四面期）。反复设计适适用于部分高变异药品（个体内变异≥30%），优势在于以较少数量受试者进行试验。 对于高变异药品，可依据参比制剂个体内变异，将等效性评价标准作合适百分比调整（reference-scaled average BE）。 （二）受试者选择 受试者选择通常应符合以下要求：1）年纪在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖通常人群特征，包含年纪、性别等；3）假如药品拟用于两种性别，通常情况下，研究入选单一性别受试者例数不低于总例数1/3；4）假如药品关键适适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者（60岁及以上人）；5）入选受试者例数应满足生物等效性评价含有足够统计学效力要求，但并不要求所划分亚组也满足统计学要求（通常不激励划分亚组进行统计分析）。 筛选受试者时排除标准应关键基于安全性方面考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面风险时，可入选试验药品拟适用患者人群，而且在试验期间应确保患者病情稳定。 （三）参比制剂选择 仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品为参比制剂，以确保仿制药质量和原研产品一致。 （四）给药方法 1. 单次给药研究 通常推荐采取单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药品释放速度和程度方面比数次给药稳态药代研究