镇静催眠药、抗癫痫药讲义.doc

镇静催眠药、抗癫痫药 第一节 镇静催眠药 一、分类 （掌握） 巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥 苯二氮卓类 地西泮、奥沙西泮 氨基甲酸酯类 甲丙氨酯 其他类 水合氯醛 二、巴比妥类 （掌握）1.结构：5,5-双取代丙二酰脲衍生物 pKa7～9，酸性比碳酸弱。钠盐水溶液遇CO2可析出沉淀。 ⑵水解：酰脲结构，易水解开环。 ⑶与重金属等物质反应 a.碳酸钠溶液中与硝酸银反应，生成白色银盐沉淀；一银盐溶于水，二银盐不溶，但可溶于氨水； b.与吡啶-硫酸铜溶液作用显紫色；含硫巴比妥药物显绿色； c.与硝酸汞试液反应生成白色沉淀，可溶于氨试液； d.与钴盐的反应，生成紫堇色物质； e.与香草醛（vanillin）的反应，产生棕红色，放冷，加乙醇，先变紫后转蓝。 3.鉴别 a.丙二酰脲类反应：此类药物具有内酰胺—内酰亚胺互变异构，具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中，生成钠盐；酸性（pKaH2CO3）小于碳酸，钠盐不稳定，易吸收空气中的二氧化碳析出巴比妥沉淀； b.与银盐的反应：取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解； c.与铜盐的反应：取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀； d.熔点测定：巴比妥类的钠盐＋酸 → 游离巴比妥类药物↓ → 过滤 → 洗涤 → 干燥 →测熔点； e.不饱和烃取代基的反应：与碘---取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5min内消失；也可使溴试剂退色；与高锰酸钾---含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性，在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰； f.芳环取代基的反应：硝化反应：与硝酸钾硫酸共热，发生硝化，生成黄色硝基化合物。硫酸—亚硝酸钠反应:确切原理不清，可区别是否含有苯环；取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色；甲醛—硫酸反应：取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，使成两液层，置水浴中加热；界面显玫瑰红； h.硫元素的反应：硫元素，转化为无机硫离子，而显硫化物反应。取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。 4.构效关系 ⑴解离度：5,5-双取代衍生物未解离状态多，较易透过血脑屏障，进入中枢发挥作用； ⑵C5取代基：碳原子总数4～8之间，使药物有适当脂溶性；超过8致惊厥； ⑶取代基类型与作用时间相关 C5-烯烃、环烯烃 易氧化，维持时间短 C5-烷烃或芳烃 不易氧化，时间长 引入硫原子 脂溶性大，起效快，时间短 ⑷C5取代基与药理作用密切相关：5位上的取代基的碳原子数↑，相对地增加整个分子的脂溶性；活性↑，（4-8个碳为佳，碳原子数大于8引起惊厥）；2位上-O-被-S-取代，增加脂溶性，起效快；在酰亚胺 N 上引入-CH3，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，作用时间短。 5.作用机制：此类药物作用于网状神经系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，而产生镇静催眠作用。 6.巴比妥类药物的合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法，R1,R2不同时，先引入较大取代基，先伯后仲 三、苯二氮卓类 （掌握） 1.性质：空气中稳定，酸碱中受热易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行 2.作用机制：苯二氮卓受体 中枢神经抑制性递质?－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，增加其亲和力，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。 此类药物的作用机制与其促进中枢抑制递质GABA的释放或突触间传递有关。 3.构效关系 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为：NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低； 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降； B环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无