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精品文档 关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需 要花费 12 年的时间 。 进行临床 前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到后续的临床试验， 而仅 其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个 阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的 标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工 作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并 进入临床研究 的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节， 即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发 现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后 施行的各种操作的依据。 药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不 同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的 。以 2000 年为例， 在全世 界药物的销售总额中， 酶抑制剂占 32.4%，转运蛋白抑制剂占 16.0%，受体激 动剂占 9.1%，受体拮抗剂占 10.7%，作用于离子通道的药物占 9.1%等等。目 前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用 基因重组技术建立转 基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标 。这 种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如 因代偿机 制的启动而导致的表型的改变 等）。二是 利用反义寡核苷酸技术通过抑制特 。 1 欢迎下载 1 / 8 精品文档 定的信使 RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标 。例如嵌入小核核糖核酸 （snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制 订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满 足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验 的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度） —— 效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近 几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型 评价（ ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（ leading compound），也称新化学实体（ new chemical entity ， NCE），是指通过各 种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知 识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用 预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于 以上两步所确定 的受体和模型 ，另一方面也成为了 整个药物研发的关键步骤 。一般来说，先 导化合物主要有如下几个来源：