国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况.docx

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况 一、品种上市情况 发达国家早在二十世纪七、 八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中 LHRH 激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。 第一个产品是曲普瑞林 (triptorelin)PLGA 微球，由法国 Ipsen公司开发， 1986 年上市，可缓释 1 个月。 亮丙瑞林 (leuprorelin)是 LHRH 类似物，生物活性为 LHRH 的 15 倍。其 缓释 1 个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于 1989 年进入美 国市场，随后有多种 LHRH 类似物缓释微球注射剂上市。 这些产品临床上都用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 2002 年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市， 用于治疗急性和慢 性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状， 每两周注射一次，成功将这一技术应用于小分子化学药领域。 截止目前，美国食品药品管理局（ FDA）已批准了 8 种可注射微球剂型药品（见表 1）： 表 1 美国 FDA 批准上市的微球剂型药品 商品名 药物 类型 厂商 上市时间 Vivitrol 纳曲酮 小分子 Cephclon 2006 Plenaxis Abarelix 多肽 Praecis 2004 Risperdal Consta 利培酮 小分子 强生 2002 Nutropin 生长激素 蛋白 基因泰克 1998 Sandostatin 奥曲肽 多肽 诺华 1998 Lupron/Enantone 亮丙瑞林 多肽 武田 1995 Profact 布舍瑞林 多肽 安万特 1986 Decapeptyl/Trelstar 曲普瑞林 多肽 Ipsen 1986? 目前我国市场上销售的有 4 种可注射缓释微球产品，均是国外进口产品： 日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球） 、益普生法国生物技术公司的 达菲林（曲普瑞林微球） 、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药 的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球） 。2009 年 7、8 月国家食品药品监督管理局 分别批准了北京博恩特药业股份有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙 瑞林注射缓释微球的仿制品种。 除了以上上市品种，由于可注射缓释微球技术的巨大市场潜力，世界各 国的制药企业和研发机构正在研究多种药物的这类制剂， 如促红细胞生成素 EPO）、γ-干扰素（ γ-IFN ）、人粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）、白介素（ IL ）-1α等。 可注射缓释微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂领域。我国也在积极发展微球技术，不少药物研究院所和企业都积极开展了相关的研发工作，并发表了不少的研究论文，真正产业化的项目较少，和国外的技术还有 一定差距。 二、工艺研究概况 可注射缓释微球采用的包封材料为 PLGA，制备方法有多种，主要有复 乳-液中干燥法、低温喷雾提取法、相分离法、喷雾干燥法等：Ⅰ、复乳 -液中干燥法 将 PLGA 溶解在有机溶媒 (二氯甲烷或醋酸乙酯 )中，水相中加入定量的 多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化或超声振荡成初乳 (w/o) ，初乳再转入含 PVA 的水溶液中， 搅拌成复乳 (w/o/w) ，升高系统温度， 除去有机溶媒，固液分离后，干燥得微球。 Ⅱ、低温喷雾提取法 将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品和 PLGA 的二氯甲烷溶液均匀混合， 混悬液经喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在 -70℃ 温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤去除乙醇，干燥得流动性佳的微球。 Ⅲ、相分离法 在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液，通过降低 温度、调节 pH 值或加入脱水剂、非溶剂等方法，使高分子材料溶解度降低 而从溶液中析出，最后固化成球。 Ⅳ、喷雾干燥法 将 PLGA 溶于挥发性溶剂中，如二氯甲烷、丙酮等，药物以固体粉末形式通过高速匀质机分散到 PLGA 的有机溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流使溶剂迅速挥发，得到固化微球，真空干燥除去残留溶剂。 复乳 -液中干燥法是目前制备多肽微球最常用的方法，它具有工艺稳定、设备简单等特点。比较复乳 -液中干燥法与低温喷雾提取法，前者制备的微球突释效应常达 15%～35%，而用低温喷雾提取法制备的微球可明显改善上述缺点，而且据报道药物包裹率可达 100%，国外已有从实验室到中试规模的设备。