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盐酸普鲁卡因及其合成方法 1、局部麻醉药盐酸普鲁卡因的发展及由来 麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。 盐酸普鲁卡因至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成瘾性，用于局部浸润麻醉、蛛网膜下腔阻滞、腰麻、表面麻醉和局部封闭疗法。 盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。 早在 1532 年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。 1860 年 niemann 从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。 将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。 用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂， 麻醉作用减低或完全消息， 由此 苯甲酸在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。根据这一发现，对可卡因的结构进行 了各种改造。在 1940 年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因（ procaine）.从此，局部麻醉药开始了一个新的历程。 2、 盐酸普鲁卡因的化学名、结构式、性质 盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名是 4-氨基苯甲酸 -2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐。局部麻醉药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封闭疗法等。 其分子结构式是 H2N COOCH 2CH 2N(C 2 H5 )2 . HCl 本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中我们可 以看出本品有酯键易发生水解， 水解速度受温度和 pH 值的影响较大，随 pH 增大水解速度加快， 在—时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及 pH 值。 因为结构中有芳伯氨基，容易发生氧化变色，其反应也受温度及 pH 值的影响，并且具有重氮 化偶合反应。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β -萘酚生成猩红色的偶氮化合物。 3、盐酸普鲁卡因的合成 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。 盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸 2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为： H2N COOCH 2CH 2N(C 2 H5 )2 . HCl 盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点 153~157℃。 易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。 以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得到硝基卡因，再经还原、成盐即制得盐酸普鲁卡因。 合成路线如下： O2 N HOCH 2CH 2N(C 2 H5)2 COOCH 2CH 2N(C 2 H5 )2 COOH O2N 二甲 苯 Fe , HCl 20% NaOH H2N COOCH 2CH 2N(C 2 H5)2 . HCl 浓盐酸 H2 N COOCH 2 CH2 N(C 2H5 )2 H2N COOCH 2 CH2 N(C 2H5)2 . HCl 4、合成操作步骤 （1）对 -硝基苯甲酸 -β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备 在装有温度计、分水器及回流冷凝器的 500 mL 三颈瓶中，投入对 -硝基苯甲酸 20 g、β -二 乙胺基乙醇 14.7 g、二甲苯 150 mL 及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为 145℃），共沸带水 6 h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入 250 mL 锥形瓶中， 放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留 物以 3% 盐酸 140 mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对 -硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。 注释： 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提 高。 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。 对 -硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对 -硝基苯甲酸经处理后可以套用。 （2）对 -氨基苯甲酸  -β-二乙胺基乙醇酯的制备 将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的  500 mL 三颈瓶