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药物代谢研究在新药开发中的作用 药物代谢研究在新药开发中的作用 赵冬梅* , 李.. 燕, 卢业竑 1 ( 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所 , 北京 100050; 1 美国新泽西州立大学药学院肿瘤研究室 , 新泽西州 , 美国 ) .. .. 新药研究的过程一般可分为药物设计和新药开 发两个阶段。药物设计包括 : ( 1) 针对某一特定治疗 靶点设计先导化合物 , ( 2) 根据先导化合物的药理、 毒理及代谢等特性进行结构改造以获得新的候选 物 ; 在药物开发阶段主要对候选物进行药效及毒性 评估。药物代谢研究在这两个阶段都发挥着重要作 用。在新药设计阶段 , 可针对先导化合物代谢过快 或生成毒性代谢物的特性进行结构改造以获得安全 稳定的候选物 , 使之有更大的开发价值 , 也可合成有 效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选 物 ; 而在新药开发阶段 , 利用各种体外模型对候选物 的代谢特性 ( 如药酶诱导、抑制 , 参与代谢的药酶种 类 , 活性代谢物的生成等 ) 可进行高通量筛选 , 以便 在研究开发早期确定药物是否有继续开发的价值 , 并可用实验动物进行体内代谢研究 , 以推断药物在 人体内的生物转化模式。美国最近一项报告指出 , 药物研究过程中只有 10% 的新药候选物可进入市 场 [ 1] , 而大约 40%的药物是由于无体内活性或药代 动力学参数不佳而遭淘汰。因此 , 在药物设计及新 药开发早期进行药物代谢研究将有助于获得安全、 有效的治疗药物 , 降低候选药物的淘汰率。本文从 新药设计、临床前及临床研究、药物不良反应 3 方面 阐述药物代谢在新药开发中的重要性。 药物代谢研究与新药设计 许多体外高活性的化合物由于其不良的药代动 力学参数在体内无效 ( 如药物代谢速度过快导致药 物作用时间过短或吸收不良 ) , 或由于活性代谢物产 生毒性而失去开发价值。因此 , 合理的药物设计应 考虑到药物代谢途径及相关代谢特征 , 找出先导化 合物的代谢 .. hot..spot , 对其结构进行改造 , 降低毒 性或增加代谢稳定性 [ 2] 。 收稿日期 : 1999..04..20 * Tel : ( 010) Fax: ( 010) E..mail: Zhaodm@ imm. ac. cn 1 .. 对先导药物进行化学改造 , 改善药理作用 , 降低 毒性 通过对先导化合物进行结构改造 , 可使获得的 新药候选物按照已知的代谢途径失活或不代谢而由 原形排出体外 , 提高药物的安全性 , 也可防止药物失 活 , 增加药效。 1. 1 .. 在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计 .. 对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或 仅经水解酶代谢的候选物。由于这类药物可不经 P450 酶系统进行生物转化 , 避免了活性代谢物的产 生而降低了药物毒性 [ 2] 。如目前临床使用的骨吸 收抑 制剂双磷酸盐 ( bisphosphonates) 是由焦磷酸盐 经结构改造获得的。焦磷酸盐在体外可与磷酸钙牢 固结合 , 抑制磷酸钙晶体的生成和溶解 , 但由于焦磷 酸在体内到达病变位置前已被水解 , 因此体内无抑 制骨吸收作用。对焦磷酸进行结构改造时发现当以 P- C- P 键代替焦磷酸的 P- O- P 键时可得到双 磷酸盐 , 它与焦磷酸有相似的活性 , 但在动物或人体 内都不经代谢 , 唯一的消除途径是肾排泄 [ 3] 。又如 remifentanil( 商品名 Ult iva) , 一个新开发的短效 阿片受体激动剂 , 其结构是一种甲基酯。约 90% 以 上的药物在体内经酯酶水解代谢为无活性的酸性代 谢物经尿液排出 [ 4] 。通常 , 这类药物都非常安全 , 无显著的系统毒性 , 在新药设计中很受欢迎。但由 于药物代谢酶种类繁多 , 作用底物广泛 , 因此这类化 合物很难得到 , 迄今仅有有限几例可供参考。 1. 2 .. 对药物分子进行结构修饰 , 防止其失活 .. 大部 分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失。若对 药物分子进行化学修饰防止其快速失活 , 则可增加 药物的作用。如临床常用的 6..巯基嘌呤 ( 6.. mercaptopurine) 在体内易被氧化脱硫而失去药效 , 经结构改造保护巯基后 , 可得到巯唑嘌呤 ( azathioprin) 。 2 .. 合成有效代谢物或模拟有效代谢物结构 , 以获得 新的候选物 某些药物通过生物转化形成的代谢物仍有药理 ! 156 ! 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2000, 35( 2).156~ 160 活性 , 由于这些代谢物通常与 II 相酶结合排出体 外 , 与原型药物相比可能