羧酸与胺的缩合酰化反应.docxVIP

酰胺的合成 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 第一部分 :羧酸与胺的缩合酰化反应 羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法 : 这一反应是一个平衡反应， 采用过量的反应物之一 或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中 加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将 a-羟基乙酸及苄胺于 90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成 a-羟基乙酰基苄胺 : 90 oC 混合酸酐法 (一 ) 氯甲酸酯法 :主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐 到相应的酰胺。 这一反应如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团， 这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。  ,而后再与胺反应得有时会停留在混合酸酐 ClCOOEt, NEt 3 NH 3 (gas ) CHCl 3, -20~5 oC, 1.5h rt, 30min 91% NMM, DMF r.t. 33% 混合酸酐法 (二 ) 羰基二咪唑 :应用羰基二咪唑 (CDI) 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑， 许多酰基咪唑有一定的稳定性， 有时可以分离出来。 但一般来说其不用分离， 反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐 (CBMIT) 的缩合性能更好。 该类反应由于 CDI 或 CBMIT 会和过量的胺反应得到脲的副产物， 因此其用量一定要严格控制在 1 当量。最近有人发现应用 CDI 合成 Weinreb 酰胺是一个较 好的方法。 MeOTf (2 eq.) CH 3NO 2, 10 o C  -OTf 2 CBMIT 混合酸酐法 (三 ) 磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸 -磺酸的混合酸酐，其与胺反应得 到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（ MsCl ），对甲苯磺酰氯（ TsCl ）和对硝基苯磺 酰氯（ NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。 混合酸酐法 (四 ) Boc 酸酐 : 通过酸与 Boc 酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺 。 碳二亚胺类缩合剂法（一） 缩合剂 :利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的 缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺 (DCC) 、二异丙基碳二亚胺 (DIC) 和 1-(3-二甲胺基丙基)-3- 乙基碳二亚胺 (EDCI) 。 EDC 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂， 如 4-N,N- 二甲基吡啶 （ DMAP 1-羟基苯并三氮唑 (HOBt) 等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其 并不稳定， 若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺， 其自身会通过重排成相应的 稳定的脲的副产物 (Path b).  ）、 碳二亚胺类缩合剂法（二） 缩合活化剂 :常用的缩合活化剂有以下几种，目前 4-N,N- 二甲基吡啶（ DMAP ）已被广 泛应用于催化各种酰化反应。有时在用 DMAP 催化效果不好时，可采用 4-PPY ，据相关文 献报道其催化能力要比 DMAP 高千倍左右。 DMAP 4-PPY HOSu 在三个常用的缩合剂中，  三个常用的缩合剂的比较 DCC 和 DIC 的价格较为便宜。一般  DCC  和  DMAP  合用，使 DCC 有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底； 由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应 溶剂后加入乙醚， 滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。 DIC 由于其产生的二异丙基脲 在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。 目前在药物化学中用的最多的是 EDCI ，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是 水溶性的，很容易被洗掉，一般 EDCI 与 HOBt 合用（注意 : 这一反应 HOBt 一般是缺不了 的，否则有可能导致缩合产率太低） 。有时如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应 会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过 MS 或 LC-MS 检测到）。 由于 HOBt 也是水溶性的， 其使得反应的处理和纯化相对要容易。 一般在这一缩合中要 加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加 2-3 当量的 N- 甲基吗啡啉或二 异丙基乙胺（ D