抗菌药和抗真菌药[参考].pdfVIP

抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节　磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists） 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十 几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通 过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑 （Sulfamethoxazol）， 关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA ）产生竞争性拮抗，干 扰了细菌的酶系统 PABA 利用，PABA 是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构 成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA 在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或 二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢 叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生 物合成中，磺胺类药物可以取代 PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。 二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶 F 。辅酶F 为 DNA 合成中 所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢 叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻， 生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设 计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢 物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis）， 从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism ）。代谢拮抗概念已 广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim ）是在研究 5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶 的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用 机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶 F 的形成， 从而影响微生物 DNA 、RNA 及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细 菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧 苄氨嘧啶的 4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系： 1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。 2. 苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。 3. 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本减弱。 1 4. 磺酰氨基 N -单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但 1 1 N ，N -双取代物一般丧失活性。 4 5. N -氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。 1- 4 4- 1- 6. N ， N -均被取代时，若在体内 N 氨基可被释放，仍有 N 取代物的活性。例如柳氮磺胺 嘧啶 第二节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolone Antimicrobial Agents ） 喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962 年发现具有新的结构类型的 抗菌药──萘啶酸（Nalidixic