普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则[借鉴].pdfVIP

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体 制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶 出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因 此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批 间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一 致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多 条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相 似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现 临 床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 - 1 - 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度 和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常 数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等 试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出 需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性 能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价 其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75 转/分 钟，篮法选择50— 100 转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中， 转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说 明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内 的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活 性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH 值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药 物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐 选择不少于3 种pH 值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择 - 2 - pH 值1.2、4.5 和6.8 的溶出介质。对于溶解度受pH 值影响大的 药物，可能需在更多种pH 值的溶出介质中进行考察。推荐使用 的各种pH 值溶出介质的制备方法见附件。 当采用pH7.5 以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。 水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH 值和表面张力等因素 对药物及辅料的影响。 2.介质体积 推荐选择500ml、900ml 或1000ml。 （三）溶出曲线的测定 1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5 和/或10、15 和/或 20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔1 小时进行测定。 2.溶出曲线考察截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。 （1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。 一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0) 中考察时间不超过2 小时。 （2）在其他各pH 值溶出介质中考察时间不超过6 小时。 （四）溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不 到 - 3 - 85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。 优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。 表面活性剂浓度推荐在0.01％— 1.0%(W/V)范围内依次递 增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用 人工胃液和人工肠液。 （五）溶出方法的验证 方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、 线性、范围和耐用性等。 三、溶出曲线相似性的比较 溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因 子（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出 量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12 片 （粒）的均值。 计算公式：