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肾功能不全对药动学的影响及临床用药原则 卢文胜  南宁市第二人民医院  药学部 肾脏是药物代谢的重要器官， 大多数药物以原型或其代谢产物形式完全或部分随尿液经 肾脏排泄。 当肾功能不全时， 药物及其代谢产物的药理效应强度和持续时间将随之改变， 即 对药物的药代动力学和药效动力学产生影响。 因此，重视肾功能不全时临床用药的调整， 最 大限度地保证治疗效果和减少不良反应对肾功能不全患者的药物治疗具有重要意义。 肾功能不全对药动学的影响 肾功能不全时肾小球滤过功能显著减退的直接结果是药物及其代谢产物的清除降低； 但 因肾功能不全而出现的体内毒素和代谢产物蓄积、 水电解质及酸碱平衡失调也可改变药物的 体内代谢过程。 1.1 药物的吸收 生物利用度是反映所给药物进入病人体循环的百分数。 慢性肾功能不全时许多因素可导 致药物吸收减少、生物利用度降低。 主要影响因素有： ① 胃肠道功能紊乱出现恶心、 呕吐 和腹泻使药物在胃肠道内的停留时间缩短； ② 植物神经病变、 服用磷结合剂 （ 氢氧化铝 胶等） 和腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱， 造成胃排空延缓； ③ 胃内尿素酶分解尿 素产生氨使胃内 pH 升高，引起弱酸类药物吸收减少； ④ 肝脏降低了对某些药物摄取率使 其首过效应改变。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药浓度明显增高。 1.2 药物的体内分布 药物在体内的分布状况常用表观分布容积表示。 假定机体是均匀一致的一腔， 则血浆的 药物浓度与各组织和体液中的药物浓度相同，此时药物分布所占的容积称为表观分布容积。 药物的血浆蛋白结合率、 体液容积改变、 酸碱平衡紊乱和尿毒症毒素蓄积等是影响药物体内 分布容积的重要因素。 慢性肾功能不全使许多药物的血浆蛋白结合率产生变化。 通常酸性药物与血浆蛋白的结 合率降低 （ 如巴比妥类、 磺胺类、呋塞米、头孢菌素、万古霉素、环丙沙星和氨苄西林等） ， 而某些碱性药物的蛋白结合率增加 （如妥布霉素、 奎尼丁及利多卡因） 或不变（地西帕明） ， 仅少数下降 （吗啡、 氨苯蝶啶）。蛋白结合率下降的机制可能涉及尿毒症时低蛋白血症、 白 蛋白组成和结构发生异常、 结合抑制剂置换药物的蛋白结合位点以及药物代谢产物蓄积降低 药物与蛋白结合的亲和力等因素； α 1 酸性糖蛋白含量增加是慢性肾脏疾病时弱碱性药物 与蛋白结合增加的主要原因。 总之，肾功能不全时药物血浆蛋白结合率的下降使具有活性的游离型药物浓度增加，影响了游离型药物和药物总量在血浆中的比值，因而较低的总血药 浓度即可达到一定的治疗效果。 肾功能不全时因肾小球滤过率降低造成水钠潴留出现的水肿、 体腔积液可增加药物的表观分布容积； 代谢性酸中毒时， 血 pH 降低引起弱酸性药物的非解离性部分增加形成细胞内药物蓄积，同时使细胞外液中碱性药物含量增加，从而间接影响药物的分布。 1.3 药物的代谢 慢性肾功能不全易出现药物毒性反应的机制， 慢性肾功能不全易出现药物毒性反应的机 制，除涉及肾小球滤过率下降引起药物及其代谢产物排泄减少导致蓄积外， 尿毒症毒素以及 继发的各种内环境紊乱也可干扰肝脏代谢酶功能。 因而， 各种药物的代谢过程、 转化速率和 途径都可受到不同程度的影响。 药物的相互作用以及肝脏参与药物代谢酶类的异常变化使药 物的分解代谢表现为氧化速率加快， 而还原、 水解过程减慢， 乙酰化过程正常或降低。 肾脏 是仅次于肝脏的药物代谢的重要场所， 肾小管上皮细胞中含有的细胞色素 P450 、葡萄糖醛 酸转移酶和硫酸转移酶等酶类， 在正常情况下参与某些药物的分解转化。 肾功能不全时肾脏的药物代谢功能下降， 药物的代谢过程发生变化， 如奎尼丁的乙酰化反应减慢、 外源性胰岛素的降解减少、以及苯妥英钠氧化代谢速率明显增快等。肾衰时由于肾脏排泄药物或药物 代谢产物的作用减退， 某些具有药理作用的药物或其代谢产物可在体内潴留 （如别嘌醇、 普 鲁卡因胺等）。因此，临床上应根据肾功能不全时的药物代谢特点，进行相应的药物剂量和 使用方法的调整。 1.4 药物的排泄 肾功能不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低， 主要经肾脏排泄的药物及其活性 代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高。 此时，药物的肾脏清除主要取决于肾脏损害状态下的肾小球滤过功能和肾小管转运功能。 药 物经肾小球滤过的量与药物的血浆浓度、药物和血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率有 关。肾功能不全时药物经肾小球滤过的量减少主要是大量肾单位毁损、 肾小球滤过率降低的 直接结果。一般肌酐清除率 30 mL/min 时，药物的血浆半衰期变化相对缓慢；而肌酐清除 30 mL/min 时，血浆半衰期则随其下降而显著延长。药物的血浆半衰期延长或引起药 物效应