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HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约 33 万妇女死于 乳腺癌 [1] ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明 显。约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体 （2 Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2 ）阳性。 HER2+ 乳 腺癌患者预后差， 术后复发风险高、 生存期短 [2-3] 。HER2 是表皮生长因子受体家族 （ EGFR/HER1 ，HER2 ，HER3 ，HER4 ）中 4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性， 通过激活下游 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（ Trastuzumab）是人源化的重组抗 HER-2  单克隆抗体，  95%  来自人和  5%  来自鼠的  IgG  抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于  HER-2  的细胞外受体， 通过降低细胞膜 HER-2 蛋白浓度、阻断 HER-2 介导的信号 转导通路、 加速 HER-2 受体蛋白降解、 参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡， 以及通过 ADCC 诱 导机体杀死肿瘤细胞。 曲妥珠单克隆抗体是作为针对 HER-2 靶点设计的首个分子靶向药物， 明显提高了 HER-2 阳性乳腺 癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目 前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration ，FDA ）批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗 [4] 。 对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效， 其作为一线 药物的有效率为 26%， HER-2 （3+）患者有效率为 35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为 15%，其中 HER-2 （ 3+）患者有效率为 18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量 [5] 。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗 HER-2 过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有 相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培 他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为 24%～ 86%[6] 。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 [7] ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势 [6] 。对于激素受体阳性的患者，也可以 采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略。 四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HER2+ 早期乳腺癌的大 型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 风险显著降低。 HERA 研究中结果显示： 1 年治疗组的疾病 复发风险降低 36%，死亡风险降低 34%[7] 。亚组分析显示无 论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组 的复发风险均同等程度降低， 4 年的更新随访结果显示 1 年 的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌患 者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预 后也得到了提高 [8-9] 。 B-31 和 N-9831 研究比较了多柔比星 +环磷酰胺（ AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗 1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风 险下降 52%，死亡风险下降 33%[10] 。曲妥珠单抗与紫杉醇 同时应用较序贯应用的复发风险还能降低 23%。因此，建议 曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用 [11] 。 BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH 方案治疗，另一组为 TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使 用 1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的 AC-T 方案化疗。随访结果显示结果： 两个试验组的 5 年 DFS 率分别为 84% 和 81%，均显著高于对照组（ 75%） ;5 年 OS 率分别为 92%和 91%，均显著高于对照组 （ 87%）。两试验组之间 DFS 和 OS 无显著 差异。不含蒽环类的 TCH 方案的心脏安全性优于 AC-TH 方 案[12] 。 新辅助治疗达到病理学完全缓解（ patholog