吸入制剂临床研究的考虑.docxVIP

发布日期 栏目 标题 作者 部门 正文内容  -*化药药物评价 临床安全性和有效性评价 吸入制剂临床研究的考虑 李娅杰 审评三部 一、前言 吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和 /或肺部 以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直 接达到吸收或作用部位，吸收后作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂 量；与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良 反应。近年来越来吸入制剂为研发者所关注，申请的仿制、改剂型的品种越 来越多。 对于这类特殊制剂技术审评的基本思路，以及临床研究中的特殊考虑， 均是审评中亟待解决的问题。基于此，药审中心于 2008 年9月25 日-26 日 就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制 剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的 技术要求。下面将临床部分的相关内容予以介绍，希望对生产企业和研究机 构有一定的参考作用。 -* 需说明的是，由于目前申报的吸入制剂主要用于治疗和控制哮喘和 /或慢 性阻塞性肺疾病（ COPD ），故下述临床方面技术要求仅针对用于该类疾病 的吸入制剂。 二、基本技术要求 目前创新性吸入制剂国内申报少，本次临床技术要求讨论范围仅涉及气 雾剂变更抛射剂、仿制（化学药品注册分类 3 和 6）、改剂型品种。对这些 品种的临床试验的思路是进行桥接研究。通过相应的人体试验证明该类品种 的临床有效性和安全性不低于原制剂，即证明制剂间的治疗等效性，由此新 制剂品种可桥接原制剂产品的临床数据。 、气雾剂变更抛射剂 1.1 对于采用公认的安全的抛射剂的品种 对于该类品种，在有完整体外对比数据的基础上，且体外对比无法证明 制剂间等效时，其人体治疗等效性验证要求与注册分类 6 品种相似。但考虑 到抛射剂变更后可能存在抛射剂与活性成份间相互作用，或肺沉积性质发生 改变，引起新的安全性问题，故建议对于国外已变更了抛射剂且进行了详细 临床研究的产品，其临床要求等同注册分类 6 品种（详见 2 、国内吸入制剂 的仿制）；否则无论采用哪种方法，均应进行随机对照临床试验以保证长期 用药的安全性（具体见下）。 对于国内外首次变更抛射剂的定量气雾剂（ pMDI ），其治疗等效的验证 要求： 方法一：通过单次给药后影像学研究或单次给药药代动力学（ PK ）研究 -* （如活性碳阻断胃肠道吸收方法）证明制剂间肺部沉积相当；通过单次给药 PK 研究证明制剂间全身暴露量相当； 进行随机对照临床试验考察多次给药后 药物的有效性和安全性。 方法二： 通过人体药效学 （ PD ）方法＋ PK 或人体治疗学方法证明制剂间 治疗等效。具体考虑如下： ① 对于支气管扩张剂（包括短效 2 肾上腺素能受体激动剂 SABAs 、长 效 2 肾上腺素能受体激动剂 LABAs 和抗胆碱能药物） ，可进行单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验 （PD 研究）评价药物有效性方面等效； 同时通过单次给药 PK 研究证明制剂间全身暴露量相当；进行随机对照临床试验考 察多次给药后药物的有效性和安全性。 ② 对于吸入性糖皮质激素 (ICS) ，建议进行至少高低 2 个剂量的随机、 双盲、阳性药平行对照临床试验，证明试验药非劣效于对照药。试验中同时 监测激素对 HPA 轴的影响（主要通过监测 24 小时尿皮质醇），证明试验药 对 HPA 轴的影响不大于对照药。 对已知活性成分的固定剂量复方制剂， 应加以证明复方中每种活性成分的治疗等效性。 对照药的选择：如有原研产品进口，则应选择原研产品为对照。 对于适应症同时包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）的品种，一般 证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于 COPD ，故可同时获得 2 个适应症。 由于抛射剂改变可能改变活性成份的沉积特性，从而不能达到与改变前 产品治疗等效。如上述研究不能证明制剂间治疗等效则需一项确证性临床试 -* 验证明变抛射剂品种本身是安全有效的。 1.2 对于采用全新抛射剂的品种 鉴于对新抛射剂安全性尚不明确，其与活性成份的相互作用不明等原因， 建议按创新药思路进行临床试验。 2 、国内吸入制剂的仿制（ 6 类） 一般对于口服且可系统吸收的制剂， 可采用生物利用度 （ BA ）研究方法， 以药代动力学（ PK ）参数为终点指标，进行生物等效性（ BE ）验证以间接证 明制剂间的治疗等效。此时一般仅需对药物的血药 /尿药浓度进行检测。 而经吸入给药 ,药物大部分滞留于口 /鼻咽部或大气道 , 只有少部分能到达 作用部位 ―― 肺。药物可经口咽吞咽至胃肠道吸收入血，另外还可经气道上 皮吸收入血。对于吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性主要取决于药物 肺部沉积量。