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促红细胞生成素与脏器保护 随着麻醉技术的完善，人们对医疗要求的提高，围手术期的脏器保护越发 成为现代麻醉的工作重点。与现有的诸多脏器保护方法和药物相比，本文介绍的 促红细胞生成素对脏器保护有更强的针对性与确定性。 一、促红细胞生成素及其受体 促红细胞生成素（erythropoietin，EPO ）是一种含唾液酸的酸性糖蛋白，由 193 个氨基酸序列合成，转化后其活性蛋白为165 个氨基酸，并高度糖基化。现 已知道的天然EPO 有α和β两种亚型，两者的主要区别在于糖基含量不同，而 生物学特性和抗原性完全相同。人类EPO 基因定位于7q11-12，含5 个外显子和 4 个内含子，其序列在哺乳动物种族（人、鼠、猪、绵羊）间有80%～82%同源 性。传统认识中，EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分 化，最终成熟的内分泌激素。对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期， EPO 由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。EPO 的生物活性要通过和其特异性受体——促红细胞生成素受体（erythropoietin receptor.EPOR ）结合后才能表现出来。EPOR 是细胞因子受体家族中的一员，与 其他成员一样都不具有内在的活性。在结合EPO 后EPOR 发生同种二聚反应， 促使与其相连的激酶激活，通过多个信号途径产生细胞内生物学效应。1985 年 天然EPO 的cDNA 被成功克隆，人们利用基因重组技术开始大批量生产，并称 其为重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rHuEPO ）。与天然 的EPO 具有相同的结构和生物学效应。现已成功应用于治疗恶性肿瘤及化疗引 发的贫血和肾性贫血。 二、近年来关于 EPO 及其受体的研究 日本学者Masuds研究发现一些体外培养的有神经细胞特征的细胞株可以表 1 达EPOR ，后来确定EPOR可以在原代培养的大鼠海马神经细胞株中表达 。这种 髓外组织EPOR表达引发后来一系列的相关研究。胶质细胞在缺氧状态下表达 EPO 的特性，完善了EPO/EPOR旁分泌系统在神经组织的完整性。后续的研究证 实，EPO和EPOR在胚胎各器官都广泛表达，对于机体脏器完善发育是不可缺少 的。在成年机体细胞在缺氧缺血状态下也是可以表达EPO和EPOR 的，形成组织 内部的EPO/EPOR 自-旁分泌系统。为抵御缺氧造成的各种外界刺激，并促进细胞 存活。缺氧缺血组织的血管内皮细胞同样可以表达EPOR ，在EPO 的作用下，内 皮细胞增殖活跃，促进了血管的分生。相同的现象在肿瘤组织中更为普遍。 EPO/EPOR系统的作用机制至今没有确切定论，但可以肯定的是它不是通过一条 途径完成生物学作用的。这些途径包括：Jak2/Stat3 途径；PI3K/AKT 途径； NF-kappaB途径；STAT5 途径；caspase-3 途径；p42/44 分裂素激活蛋白激酶(MAPK) 等途径。通过这些途径EPO发挥了抗凋亡，促进分化、增殖的生物学作用。 三、 EPO 对神经系统的保护作用 神经系统是机体较为脆弱的部分，其功能无可替代，但因组织代偿能力低 下，是围手术期脏器保护的重点。现有的保护措施有：头部低温，控制性低压， 血液稀释，过度通气，脱水及应用改善神经细胞代谢的药物等。几乎所有的这些 措施都是作用于全身，确定性差，针对性低。新近的研究表明，EPO 具有明确 的神经保护作用，有望成为未来治疗神经系统疾病的重要药物。 （一） EPO对神经系统缺血和缺血再灌注的保护作用 神经系统的缺血和缺血再灌注（Ischemia-Reperfusion.I-R ）是围手术期神经 系统损伤的主要原因。Morishita发现在对体外培养的海马和皮层神经细胞表面有 2 EPOR 的表达，在应用EPO后这些细胞耐受