原料药中有机杂质研究应用与控制.docVIP

原料药中有机杂质研究和控制——综述 1.1 序言 伴随公众和媒体对药品安全性日益关注，控制药品中杂质已成为药品质量控制中关键问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制订了和杂质控制相关切实可行指导标准[1]，其基础理念已经逐步被国际社会接收。现在，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门杂质检验通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP()开始，附录中开始设有“药品杂质研究指导标准”；国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《化学药品杂质研究技术指导标准》[6]；以后，又颁布了《药品注册管理措施》，在药品注册审评过程中，对药品中杂质评价全部给予高度重视，极大地促进了药品质量提升。 1.2 原料药中杂质控制理念变迁 原料药(化学药品)中所含有杂质，根据《化学药品杂质研究技术指导标准》定义是指任何影响药品纯度物质。其杂质通常分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包含工艺中引入杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传输过程中产生杂质，包含：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典全部收载了经典、简便、有效检测方法，故可采取药典相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构通常和活性成份类似或具渊源关系，故又称为相关物质。因为有机杂质其产生路径和工艺步骤亲密相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药品使用安全性和有效性方面带来很多影响，所以各国药品监督部门在对原料药质量标准制订上，均对有机杂质控制给予高度重视，并伴随新测试仪器开发利用、分析技术水平提升，不停地对有机杂质分析和控制提出更高要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质控制。 追溯大家对药品中杂质控制理念变迁，可概括为三个关键阶段：主成份纯度控制阶段、非确定性杂质程度控制阶段和确定性杂质定量程度控制阶段。 早期药品质量控制关键基于容量法、分光光度法等经典化学分析方法，对杂质控制关键是经过对测定和药品主成份纯度相关特征物理化学指标控制间接实现，如测定双醋炔诺醇紫外光谱中236nm处吸收值，当加入3,5-双烯杂质时，此处吸光值会伴随杂质量增加而增大。此阶段，因为分析方法不足不能将杂质和主成份有效分离，对杂质控制能力是极其微弱，达不到定性和定量水平。Johnson CA[7]撰文综述了1986年前20~30年间BP通常质控策略及新分析方法(HPLC、GC)对BP影响。即使BP(1980)已经提出了相关物质(related substances)概念，但此期间对药品质量控制关键为对药品主成份纯度控制。 进入20世纪90年代，伴伴随色谱分析技术飞速发展，对化学药品中杂质分析成为当初药品质控分析研究主流。在药品质量控制理念方面，BP(1988)已明确，“和已知杂质相比，对药品中未知(潜在)杂质控制更为关键；在良好药品生产条件下，药品中不应该出现性质未知和量不可控杂质”。从BP(1988)起，历版BP逐步增加了对各类化学药品相关物质检验；BP(1998)是药品杂质控制关键“分水岭”，该版药典在附录中首次增加了相关物质和残留溶剂检验通则，增加了杂质控制指导标准；同时在各论中对化学药品已知杂质给出了具体名称、分子式和结构式，并经过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质控制；标志着对药品中杂质“程度控制”理念已经成熟。ChP()和ChP()均遵照该“程度控制”理念控制化学药品中杂质。 进入二十一世纪，伴伴随大家对药品中杂质特征，尤其是生物学特征深入了解，发觉不一样杂质可能含有完全不一样生理活性，如β-内酰胺抗生素中微量聚合物杂质可能造成过敏反应，“致突变杂质”和其它杂质相比对人体危害更大，仅用“程度控制”杂质总量和非确定单个杂质控制方法，是无法实现针对这类“致敏、致突变类”杂质进行定量控制目标。此时药品“非确定性杂质程度控制”理念暴露出显著缺点。药品中诸杂质种类和对应含量被总称为杂质谱或杂质概况(impurity profiles)。理想控制理念应是针对药品中每一个杂质，依据其生理活性逐一制订其质控程度。1997年，GorogS等[8]撰文较具体地叙述了利用杂质谱控制药品中杂质策略，并以甲哌地强龙(mazipredone)为例，提出了利用色谱(TLC、HPLC、GC)、光谱(UV、NMR)和联用技术(HPLC-PDA，GC-MS，HPLC-MS)组合分析药品杂质谱方法。以后，药品“杂质谱控制”理念逐步形成。ChP()中部分化学药品已开始尝试利用杂质谱控制理念进行杂质控制。 1.3 原料药杂质谱研究和控制意义 原料药杂质谱研究和控制含有以下关键意义： 首先，杂质谱研究有利于对原料药合成工艺进行有效监控，从而确保原料