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发射俄歇电子核素靶向治疗应用研究 ( 俄歇电子的细胞毒性作用及其在靶向内放射治疗中的应用 , 特别是对 125I 及 125I 标记的碘苷 (IUdR) 的长期研究 , 使人们对这一领域的认识有了突破性进展。国际原子能机构 (IAEA) 于 1976 年启动了国际合作攻关项目 , 以研究 125I-UdR 治疗人类肿瘤的机制、可行性和实用价值［ 1］。 J Nucl Med( 美 )1996 年增刊系统报道了这一领域的研究进展。一、发射俄歇电子的核素 发射俄歇电子的核素很多，可分为 3 类［ 2］：①发射 γ 射线同时发射俄歇电子的有 51Cr、67Ga、75Sr、80Brm、 99Tcm、114Inm、 Inm、 123I 、 125I 、 193Ptm和 195Ptm等；②发射 α 射线同时发射俄歇电子的有 212Bi 、211At 和 255Fm；③发射正电子同时发射俄歇电子的有 73Se、94Tc 和 124I 。 二、俄歇电子的物理学特性 放射性核素在电子俘获或内转换过程中有俄歇电子发射［ 2］。不同核素衰变发射的俄歇电子具有不同的能量 , 其中多数俄歇电子的能量为 20～ 500 eV, 生物组织内的射程为 1～10 nm, 线性能量转换 (LET) 为 10～25 keV/ μm, 属高 LET,与 α 粒子的 LET接近［ 3］。如 125I 的衰变分为 2 步 , 第 1 步是电子 俘获 , 第 2 步是内转换 , 在这 2 步过程中分别发射出等量的俄歇电子 , 共 22 个。 而 123I 则首先通过电子俘获发射 11 个俄歇电子 , 再通过同质异能转换发射 γ 光子。所以 ,125I 每次衰变产生的俄歇电子数 2 倍于 123I 。其它放射性核素每 次衰变产生的俄歇电子数 :99Tcm 为 4 个,111In 为 8 个,201Tl 为 20 个。 125I 发 射的俄歇电子每次衰变的吸收剂量为 0.74 ～ 100 Gy［ 2,3 ］。 三、俄歇电子的细胞毒性机制 体外和体内、动物和人体大量实验已经证实 , 发射俄歇电子核素标记载体参入 S 期细胞 DNA,核素衰变发出的俄歇电子靠其高 LET 打断 DNA链 , 破坏细胞的遗传物质 , 致死细胞。由于俄歇电子的射程极短 ( ＜ 10 nm), 仅相当于 6 个碱基对的距离 , 所以核素衰变的位置就是打断 DNA的位置。这是俄歇电子最主要的作用机制［ 4］。 已发现用半胱胺 (MEA)、VC等化学保护剂可以降低俄歇电子的 细胞毒性 , 测定显示衰变点附近的 OH、H、H3O+等自由基浓度高 , 随着离衰变位置距离的增加而浓度降低。所以提出 , 俄歇电子的作用机制除破坏 DNA的直接作 用外 , 还应包括其电离作用引起自由基增加而产生的间接细胞毒性作用［ 3］。 Beckmann 等［ 5］进行 125I- 雌二醇 (E) 和人乳癌细胞株 (MCF-7) 的实验结果表明 ,125I-E 与染色体的雌激素受体结合 , 同样可使染色体断裂 , 致死细胞 , 提示受体配体结合没有细胞周期依赖性问题。 四、载体 1. IUdR 是研究最多、应用最广泛的 125I 、123I 和 77Br 的载体 , 胸腺嘧啶脱氧核苷 (TdR)5 位上的甲基被 1 个碘原子取代 , 就成为 IUdR。在这一位置上的甲基与碘原子有相似的范得华力 , 所以 TdR与 IUdR 的生物学行为极其相似［ 6］。用 TdR或 IUdR 参入 DNA研究细胞的增殖分裂和核酸代谢 , 已是十分成熟的技术。实验结果表明 ,IUdR 只能参入 S 期细胞的 DNA。体外细胞培养 IUdR 极易参入细胞 DNA,参入量与培养基中加入的 IUdR 浓度成正比。 Sastry 等 3］用 V79 细胞株 , 培养基中加入 125I-UdR, 培养 18 h 之后 , 测定细胞内的放射性是培养基中的 1 800 倍。用正常人 W138和 Hela 细胞株进行实验 , 并用米 - 孟方程计算出 125I-UdR 参入 DNA的 Vmax为 4.424 ×10-18 mol/min,K=3.717 ×10-6 mol 。还算得：如果在 1 个 S 期内所有的 TdR都被 125I-UdR 置换 ,CHO细胞有 6.6 ×10- 12g DNA,6.1 ×109 碱基对 (bp), 其中如果25%的 bp 为 TdR,表明有 1.525 ×109 个 125I-UdR 分子在 1 个 S 期内参入 DNA。如 1 个 S 期为 7nb sp;h, 则 125I-UdR 参入 DNA的速度为 6.05 ×104 mol/s ［ 7］。这从理论上证明 ,IUdR 作为载体在内放射治疗中有巨大的潜