新型磺酰类和异喹啉类醛糖还原酶抑制剂的设计、合成及构效关系研究.docxVIP

新型磺酰类和异喹啉类醛糖还原酶抑制剂的设计、 合成及构效关 系研究 糖尿病是一种由体内胰岛素绝对或者相对不足引起的具有一系列临床表现 的综合症。导致糖尿病的因素很多 , 主要包括遗传因素、微生物感染及其毒素、 免疫功能紊乱、自由基毒素、精神因素等 ,这些因素作用于机体 ,导致胰岛功能减 退或胰岛素抵抗 , 进而引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等物质的代谢紊乱 , 造成血液中葡萄糖含量的升高。 当血糖无法控制时 ,不可避免会诱发视网膜病变、 神经病变、肾微血管病变、 冠心病和中风等各种慢性并发症 , 这些综合症严重降低了糖尿病病人的生活质量 严重的甚至威胁生命。 尽管各国药物学家在治疗糖尿病并发症方面做了大量的工 作, 然而有效药物的研发依然是全世界共同面临的一大挑战。 截止目前, 人们提出了五种潜在的致病机制 , 其中多元醇通路的增强是被大 多数学者公认且最具说服力的发病机制。 该机制认为血液中葡萄糖含量的升高会 导致多元醇代谢通路的异常增强及其代谢产物山梨醇在细胞内的累积 , 从而导致 各种并发症的产生。 醛糖还原酶 (EC 1,1,1,21) 是多元醇代谢通路中的关键限速酶 , 直接促进山 梨醇在细胞内的迅速积累 , 因此能够有效抑制醛糖还原酶活性的抑制剂在开发高 效糖尿病并发症治疗药物方面有巨大的潜力。 本论文综合论述了糖尿病及其并发 症的发病机理、醛糖还原酶抑制剂的研究进展以及计算机辅助药物设计在新型醛 糖还原酶抑制剂设计中的应用 , 并在前人最新研究成果的基础上 , 分别完成了一 系列新型磺酰类和异喹啉类醛糖还原酶抑制剂的设计、合成以及生物活性测试 , 为新型醛糖还原酶抑制剂的制备提供了新的思路和方法。 除此之外,本人曾于 2013年11月-2015 年2月作为公派联合培养博士研究 生在美国哈佛医学院附属麦可林医院 (Mclean Hospital) 从事左旋四氢巴马汀 (lTHP) 及其衍生物的合成研究 , 相关内容在本论文中也一并加以介绍。 首先, 论文 对课题组前期研究成果中的 44 个芳香噻嗪类醛糖还原酶抑制剂进行了三维定量 构效关系计算(3D-QSAR),于子结构叠加和分子对接叠加条件下分别建立了比较 分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型。 研究结果显示CoMFAg型的交叉验证系数q2=0.649,立体场和静电场的贡献 分别为 74.4%和 25.6%,表明了空间效应对此类化合物的生物活性具有重要影 响;CoMSIA模型的交叉验证系数q2=0.746,立体场、静电场、疏水场和氢键受体 场的贡献分别是 12.3%、24.2%、41.9%和 21.6%,表明了疏水场效应对此类化合物 的生物活性具有重要影响。 实验结果还显示醛糖还原酶抑制活性的实测值与两个 模型的预测值具有良好的线性相关性。 两个模型的等值线图表明：苄基侧链是此类化合物的重要药效基团，其c2位 受立体场和静电场的影响较大 , 适合引入带有位阻的电负性基团 , 如 no2,cf3,ccl3,cbr3 等;c3位置受疏水场、立体场和静电场的影响,适宜引入电负 性强、体积大的亲水性基团,如(ch2)nno2,(ch2)ncf3, 哌啶,哌嗪等基团。苯并噻 嗪母核c5位置受疏水场和立体场的影响，适宜引入小体积亲水性基团，如 oh,f,cl等;c7位置主要受疏水场和静电场的影响,可考虑引入疏水性基团如直 链或环状烷基 , 并在连接苯环位置引入电负性原子 o,s,co 等。 接着，我们在3d-qsar的理性指导下完成了苯并噻二嗪衍生物 c7位置取代基 的改性设计 , 合成了一系列新型苯并噻二嗪类化合物 , 并完成了体外醛糖还原酶 抑制活性的测试 , 探索和完善了 c7 位置取代基的构效关系。结果显示化合物 [7-（ 二乙酰胺基 ）-2-（2,4,5- 三氟苄基 ）-3,4- 二氢 -2h-1,2,4- 苯并噻二嗪 -1,1- 二氧]乙酸（化合物 73l） 具有最高的生物活性 ,ic50 值高达 2.8nm。 同时我们还发现在 c7 位置引入酰胺基团不仅提高了化合物对醛糖还原酶的 抑制作用 , 同时还降低了其对醛还原酶的抑制效果 , 提高了此类抑制剂的选择性 ; 而 c7 位置亲水性基团 （羧基） 的引入降低了化合物的生物活性。分子对接结果显 示, 化合物 73l 的羧酸基团和苄基取代基团分别与阴离子口袋和特异性口袋结合 苯并噻二嗪母核被残基 trp20 、phe122、trp79 和 trp219 形成的疏水笼包围 , 而 c7 位置取代基刚好进入一个由残基 phe121、phe122、gln49 和 val47 形成的新 结合口袋 , 因而具有较好的抑制活性。 为了扩展磺酰类抑制剂的结构 , 我们在苯并噻二嗪结构基础上设