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PAGE PAGE 1 表观遗传学与疾病 表观遗传学研究的是基因序列不发生改变的可遗传改变，这种可遗传改变调控基因表达变化，是基因表达转录调控的另一个层面。因此，DNA序列作用仅在于承载遗传信息，而表观遗传的机制对真核生物的发育却能起到调控的作用（图1）。 图1 遗传和表观遗传 图1 遗传和表观遗传 遗传：DNA模板（绿色螺旋标注）的突变（红星标注）。 表观遗传：通过(1)组蛋白修饰(mod)、(2)染色质重塑(remodeler)、(3)组蛋白变异(yellow nucleosome)、(4)DNA甲基化(Me)和非编码RNA等方式在染色质结构上发生的变异。这些表观遗传的标志可通过细胞分裂而遗传到下一代的，并且不断积累最终决定细胞的表型。 1994年，Holliday将表观遗传定义为不基于DNA序列的改变的细胞核遗传（Holliday 1994）。2006年，表观遗传被定义为染色质模板发生改变的总和，这些改变使得相同序列的基因组却呈现出不同的基因表达和沉默模式，并且这种改变能代代相传（Allis et.at. 2006）。 核小体是染色质的基本结构单元（Kornberg 1974）。而核小体是由一段DNA链缠绕组蛋白八聚体而形成（图2）。染色质/DNA-核小体多聚物是染色体的构件（Luger et at. 1997）。染色质的结构不是固定不变的，由于染色质包装折叠的松紧程度不同使染色质呈现两种形态（图3），高度螺旋、折叠紧密的染色质称为异染色质；染色质伸展、折叠疏松的称为常染色质，基因表达发生在常染色质内（Allis et at. 2006）。 图2 核小体的结构左图：2.8 图2 核小体的结构 左图：2.8?分辨率下的核小体模型 右图：八聚体缠绕一段DNA（黑线）的模式图。首先是H3/H4四聚体结合到DNA上，然后与两个H2A/H2B二聚体结合，便形成核小体。八个组蛋白形成圆形结构域，即核小体核心，每个组蛋白的N末端伸出核小体核心，即组蛋白的尾部。 图3 常染色体和异染色体结构的区别图中概况了常染色体和异染色体的常见的区别，包括：产生的转录本不同、招募的DNA结合蛋白不同（例如：转录因子）、染色质相关蛋白及复合物不同、组蛋白共价修饰不同以及组蛋白变异体不同等。 图3 常染色体和异染色体结构的区别 图中概况了常染色体和异染色体的常见的区别，包括：产生的转录本不同、招募的DNA结合蛋白不同（例如：转录因子）、染色质相关蛋白及复合物不同、组蛋白共价修饰不同以及组蛋白变异体不同等。 表观遗传在正常的发育和细胞生长过程中起作用，并且在基因、环境与疾病的关系之间也可能起到至关重要的作用。表观遗传异常已经被发现是癌症、遗传病、儿科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等的成因。 表观遗传的机制包括（但不限于）：DNA甲基化（胞嘧啶5’位碳的甲基化）、组蛋白的翻译后修饰、组蛋白的变异、染色质重塑 DNA甲基化（CpG岛）及其作用 DNA甲基化是一种表观遗传事件，其通过改变基因的表达来影响细胞的功能。甲基化是指在CpG双核苷酸位点的胞嘧啶上加上一个甲基基团，这一反应是由DNA甲基转移酶（DNMT）的催化完成的。 5’-甲基胞嘧啶是在DNA甲基转移酶（DNMT1,3a 在基因组大多数序列中，CpG双核苷酸出现频率并不多；但是在CpG岛中却富含CpG，每个CpG岛长度约1kb，其中CpG双核苷酸的出现频率如预期一样高。整个基因组中约有45,000个CpG岛，大多数CpG岛位于基因的启动子及第一外显子区域。 在正常细胞中，CpG岛处于非甲基化状态。DNA甲基化的改变与疾病密切相关。 CpG岛多位于基因的5’端，是调控下游基因表达的分子开关。位于5 在一些癌症中，肿瘤抑制基因5’端的CpG岛甲基化，引起基因表达关闭（例如，肿瘤抑制基因（p53或p16）附近的CpG岛的甲基化通常与这些基因的沉默相关）。DNA甲基化使基因沉默的机制是肿瘤抑制基因失活的主 CpG岛与75％的人类基因的表达调控有关（loshikhes and Zhang 2000）。CpG岛通常是GC含量0.55（预期值为0.5）、长度为大于300bp（不过很少有小于500bp的）的一段基因组序列（Aerts et al.2004）。CpG岛区域总是保持非甲基化状态（Rollins et al.2006）。 DNA甲基化是DNA复制后在胞嘧啶上发生甲基化的过程。在高等生物中，从植物到人类，甲基化能够保护DNA不被内切酶降解，并且在基因表达的调控过程中具有至关重要的作用，这些功能使得甲基化在正常的发育和生物学功能中起着重要的作用。 CpG位点的胞嘧啶要么甲基化要么非甲基化。当DNA一条链的CpGs被甲基化时，识别半甲基化CpG位点的DNA甲基转移酶则使互补链的CpGs甲基化，最终DNA双链都