药物制剂技术与设备 注射剂的质量检查 热原.pptVIP

热 原 一、定义 热原：是由微生物产生的一种内毒素，微量就可以引起恒温动物体温异常升高的物质。 组成： 磷脂 脂多糖——致热能力最强，致热活性中心 蛋白质 热原 大多数微生物均能产生热原，但致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。 含有热原的注射液注入体内后，有约30分钟的潜伏期，就使人体体温迅速上升，伴有发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等反应；严重者体温达40 ℃，出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。 耐热性： 100℃加热1小时不能破坏热原 180℃加热3～4小时 250℃加热30～45分钟 650 ℃干热1min 滤过性：体积小，约为1～5nm，可通过微孔滤膜等滤器，但可被反渗透膜滤除，也可被活性炭吸附。 二、热原的主要性质 水溶性：热原能溶于水，似真溶液。 不挥发性：热原本身不挥发，但由于能溶于水，会随水蒸气的雾滴被带入蒸馏水。 其它：易被强酸、强碱、强氧化剂破坏；超声波、某些表面活性剂、离子交换树脂等也可破坏部分热原。 二、热原的主要性质 1 2 3 5 4 制备过程与生产环境污染 输液器具带入或产品密封不合格 溶剂（注射用水）中带入 原辅中带入 容器、用具、管道和设备等带入 三、热原污染的途径 四、除去热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 1．活性炭吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用 同时有助滤、脱色、除臭作用 会吸附部分药液，应过量投料 在注射剂配液中使用较广 除去药液中热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 3．凝胶过滤法 凝胶为一个分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。 除去药液中热原的方法 4．超滤法 3.0~15nm孔径的超滤膜除去热原。 2．离子交换法 热原在水溶液中带负电，可被阴树脂交换。 四、除去热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 四、除去热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 耐热性 能经受高温加热处理的容器与用具，于250℃加热30min以上，可破坏热原。 1．高温法 180℃ 3～4h 200℃ 1 h 250℃ 30～45min 650℃ 1min 除去容器、用具上热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 2．酸碱法 玻璃容器、用具可用硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理，以破坏热原 强酸、碱、氧化剂、超声波破坏 除去容器、用具上热原的方法 四、除去热原的方法 RESEARCH BACKGROUNDS 除去溶剂中热原的方法 1．反渗透法 2．蒸馏法 不挥发性 蒸馏法应用于注射用水的生产 蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴通过，避免热原进入蒸馏水中 四、除去热原的方法 五、热原检查法 结果准确 费时较长，操作繁琐，不利于连续生产。 不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。 家兔发热试验法 操作简单、结果迅速可得、灵敏度高； 对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，尚不能完全替代家兔法。 适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂。 五、热原检查法 鲎试验法 鲎试验法  凝固蛋白 鲎试剂 （凝固蛋白原） （热原）细菌内毒素 激活 凝胶 凝固酶 + 鲎试剂 （凝固酶原） 鲎试剂是由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素激活的凝固酶原，凝固蛋白原，能够准确、快速地定性或定量检测样品中是否含有细菌内毒素。 鲎试剂+热原=凝胶