奥美拉唑杂质分析.docx

奥美拉唑杂质 Omeprazole Imp. G (EP) Omeprazole Imp. H(EP) 奥美拉唑（omeprazole），化学名为5-甲氧基-2 - [ [ （ 4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亚硫酰基]-1-苯并咪唑，是英国 AstraZeneca公司研发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，临床 主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。 欧洲药典（European Pharmacopeia，缩写为EP）共列出其杂质 9个。奥美拉唑及其九 个杂质分别为： HS O N N O S O H N O N N N O O O S O N N N N N O Cl S O O N S O N H N N H H N N Omeprazole Imp. A (EP) Omeprazole Imp. C (EP) Omeprazole Imp. E(EP) Omeprazole Imp. B (EP) Omeprazole Imp. D (EP) Omeprazole Imp. F (EP) O / S O -O O O ，是500ml 三烧瓶内2.加入苯并咪唑物(5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ) 26.8g ( ，是 500ml 三 烧瓶内 2. 加入苯并咪唑物(5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ) 26.8g (0.15mol )、 去离子水 30ml、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物 (2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride ) 33.3g (0.15mol )，加热搅拌回流3h°反应完毕，冷却，过滤，滤液用乙酸调至 pH=7, 加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取 4次，合并有机层，水洗，无水N@SQ干燥。 过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉唑硫 醚。(李鸿运.奥美拉唑合成工艺研究.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2006 ). 本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将氢氧化钠得使用量加 大3倍，用乙酸调PH=8~9所以反应中有该杂质。由于其为原料，所以较易获 得 Omeprazole Imp. B (EP) : 化 学 名 2-[(R , S)-[(3,5-Dimethylpyridi n-2-yl)methyl]sulphi nyl]-5-methoxy-1H-be nzimi dazole，是另一种方法所产生的副产物， 硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应， 该 曰. 产 该方法使用2-氯甲基-3 , 5-二甲基-4- 在甲醇钠进行取代时未反应完全会 杂 CFfjQNa 由于合成方法和步骤的不同， 所产生的杂质也有所不同。 根据本实验所采用的方法及所 使用的原料情况，现分析其可能产生杂质如下： 1.Omeprazole Imp. A (EP):化学名 5-Methoxy-1H-be nzimidazole-2-thiol 合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。 该方法的具体步骤为： 1. 颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100°C温度计和加液管置于恒温水槽中。 (颜国和，王飞武.奥美拉唑合成路线图解 [J].中国医药工业杂志，佃91,2 2( 6 ): 2 83-28)本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该 杂质，所以不对该杂质进行研究。 Omeprazole Imp. C (EP) : 化 学 名 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridi n-2-yl)methyl]-sulpha nyl]-1H-be nzimi dazole,即奥美拉唑硫醚，又名 Ufiprazole。为本反应的重要中间体，由其进行 氧化即可得奥美拉唑。具体步骤为：在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、温 度计的500mL三口瓶中加入奥美拉唑硫醚 (16 . 5g , 0 . 05mo1)和二氯甲烷 (140mL)，在一 l0 C下滴人 m-CPBA(10.5g , 0.044mo1)的二氯甲烷(66mL)溶液， 约1h,加毕再于-10C下搅拌反应 0.5h。向反应液中加入水(7mL)，再用10% NaOH 溶液调pH为10.5- 11,分去水层。有机层再加水 (70mL)，并用10 % NaOH溶液 调 pH 为 13，分去有机层。水层中加入二氯甲烷 (3mL) ，搅拌下加入乙酸铵溶液 调pH为10.5。分出二氯 甲烷层。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用 丙酮重结,过滤,室温真空干燥得产品奥美拉唑。 (武卫,唐磊,邓银来,顾维,