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核受体:概述和分类 摘要： 核受体超家族包括很多的转录因子，在多细胞生物体的发展和稳 态方面发挥着重要的调节作用。核受体有一种特殊的功能即自身绑定 到染色体上，这使得他们成为基因转录的重要起始者。此外，核受体 具有在瞄准启动子和协调整个基因转录过程而依序招募各种转录因 子和共调节因子的能力，证实了他们的生物学意义，并刺激了这一领 域内深入的研究和高 次的科学兴趣。在这篇综述中，我们总结了当 今对于作为基因表达的主要调节者核受体的结构和功能的认识。重点 是介绍核受体介导的转录激活和抑制的分子机制，包括最近在这方面 取得的进展 关键词 ：核受体、转录、配体、LBD、DBD、结构域、辅助因子、共 调节因子 核受体属于大的转录因子超家族，涉及如控制胚胎发育、器官生 理、细胞分化、稳态等重要的生理功能[1,2]。除了正常的生理，核受体 涉及到许多病理过程，如癌症、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘或激素抵 抗综合征[3-5]。在生物医学研究中，这些转录调节的重要性是难以低 估 核受体是可溶性蛋白，可以绑定到特定的 DNA 调控元件（反应元 件或 RES），并在转录中作为细胞类型和特异性启动子的调节器。与 1 其他转录因子相反，核受体的活性可以通过结合到相应的配体来调节， 小的亲脂性分子能轻易地穿透生物膜。最近几年中确定的一些核受体 不具有任何已知的配体，这些所谓的孤儿受体自从他们可能会导致新 的内分泌调节系统的发现已吸引很多人相当大的兴趣 在一般情况下，核受体作为均聚物和异源二聚体结合到 REs 上， 并以倒置、外翻或直接重复排列，REs 包含两个 PuGGTCA 核心序列 的拷贝 许多启动子的转录被证明是依赖核受体的，并包含核受体 RE。也有大量缺乏RE 的启动子和其他基因的调控元件，通过DNA 独 立蛋白质-蛋白质相互作用的核受体调节，这意味着核受体介导的多 次的转录调控。据认为，有一个三维的监管空间，其中的一个基因 对应一种激素的响应是由指定的三个坐标的值 ：细胞内容物、生理方 面和基因（反应元件）方面确定[5] 核受体结构 DNA 结合结构域 所有核受体组成一个超家族并根据他们的保守结构域进行了 分类 DNA 结合结构域（DBD）是核受体中最保守的区域，核受体是把 自身结合到反应元件和特定的 DNA 序列上的启动子上并增强核受体 反应基因 DBD 包含两个高度保守的半胱氨酸丰富的锌指结构[6] 对 几个核受体 DBDs 晶体结构分析的结果显示锌指结构形成的蛋白质 结构有利于特异性序列与 DNA 双螺旋大沟的相互作用[7] 对核受体 2 超家族中的各成员的锌指结构的氨基酸残基突变的广泛分析显示，含 有第一个锌指结构的被称为P-Box 和 DR-Box 的短蛋白质基序在核受 体的靶 DNA 序列特异性的确定中起到一个很重要的作用（图（1）） P 环位于第一个锌指结构中最后两个半胱氨酸之间，赋予不同特定的反 应性元件绑定到不同的核受体上 这些核受体的 P-Box，如糖皮质激 素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）， 允许这些受体识别他们的同源反应元件 AGAACA 这些受体经常被 作为 GR P-Box 组[8,9]。另一组核受体中，其中包括维甲酸受体（RAR）、 维甲酸 X 受体（RXR）、维生素 D 受体（VDR）、甲状腺激素受体（TR） 和雌激素受体（ER）被称为 ER P-Box 组。它们的 P-Box 的氨基酸序列 不同于 GR 组中核受体的两个氨基酸[10]，这两个氨基酸在这组核受 体中识别 AGGTCA 序列是绝对必要的 ER P-Box 组中的一些成员， 如 RAR、TR、VDR 与 RXR 作为异二聚体与非对称反应元件的结合被 称为直接重复（DRs） 对于每个结合二聚体受体而言直接重复序列之 间的间距是不同的，从而确定每个 RXR 异二聚体的 DNA 特异性