药品生产过程验证 热力灭菌工艺验证 热分布试验.docVIP

知识点6、热分布试验 根据设定的灭菌工艺，对被灭菌物品进行升温、保温、降温的整个灭菌过程中灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。局部温度过高或过低，可产生灭菌不彻底、药品质量发生变化等不良效果。 热分布试验分两步进行，即空载热分布试验和装载热分布试验。试验中采用的各个参数（如灭菌条件121℃、15min或115℃、35min）及装载方式应与正常生产相同。 一、热电隅校正 校正的目的是通过测量标准热电隅的误差值，修正热分布试验的结果。用于校正的主要仪器有温度干井、基准水晶温度计、标准热电偶、多点温度记录仪、中心工作站等。连接上述仪器，将基准水晶温度计、标准热电偶放入温度干井内，并向温度干井中加入适量的专用油；根据灭菌温度设定温度干井的加热温度，一般可设定为灭菌温度、灭菌温度－10℃、灭菌温度＋10℃等三点；设定中心工作站的测量记录的时间间隔为10秒，测量记录时间为5分钟；当温度干井的温度达到灭菌温度－10℃时开始测量并记录基准水晶温度计和标准热电偶的显示值；依次将温度干井的加热温度调至灭菌温度、灭菌温度＋10℃，并按同样的方法测量；精度测定误差控制应≤0.5℃。 二、空载热分布试验 （一）空载热分布目的 灭菌柜内不放置灭菌产品，即为空载。空载热分布试验的目的是检查并确认灭菌器在预定的灭菌条件下，空载运行时灭菌柜内的温度均匀性符合产品工艺要求，确认灭菌器控制用传感器位于灭菌柜内的冷点位置。 （二）测点布置 空载热分布试验采用足够数量（至少10支）标准热电偶或热电阻作温度探头，进行编号后通过验证接口固定在灭菌柜内不同位置。温度探头的安放位置需要根据设备类型和不同位置下的灭菌风险评估而定，应包括可能的高温点、低温点，灭菌柜温度控制探头处、靠近温度记录探头处，其他的探头可以均匀地分布于灭菌柜腔室内，以使温度的检测具有较好的代表性。以10支装载为例，1支标准热电偶固定在温度控制和记录的传感器旁，其余标准热电偶置于腔室各处，各标准热电偶的测温头不得与金属及其他表面接触（如图5-4、表5-6所示）。 图5—4空载热分布试验 表5-6　　标准热电偶分布 探头号 探头位置 探头号 探头位置 1 4-B-Ⅱ 6 2-B-Ⅲ 2 4-C-Ⅲ 7 2-A-Ⅰ 3 4-A-Ⅰ 8 1-B-Ⅱ 4 3-A-Ⅰ 9 1-C-Ⅳ 5 3-D-Ⅳ 10 1-A-Ⅰ （三）操作 在空载状态下按预定的灭菌条件连续灭菌3次，记录空载热分布结果(表5-7)。空载灭菌过程的温度均匀性分析，主要观察灭菌室达到设定的灭菌温度并稳定后(一般3min后)至灭菌计时结束期间灭菌室的温度分布情况，在“最高温差、最低温差”栏中找出最大的5个数值，并将最高值、最低值与平均值相比较，温度差应≤±1℃。 （四）结果分析 1、重现性要求 柜内各点温度差应≤±1℃ （用于最终灭菌产品的灭菌器可能要求更高的温度均匀性，比如±0.5℃ 2、冷点 空载热分布测试中三次全过程灭菌循环必须呈现均匀的热分布，没有冷点，全部温度探头的温度与平均值相比＜1℃。例如假设平均值 122.4℃，一个离散测量值为 121℃，这个离散测量值低于平均值-1.4℃ 表5-7 空载热分布结果分析 灭菌温度： 灭菌时间： 试验次数 最高温差 最低温差 要求 结论 第一次 ≤±1℃ 第二次 第三次 空载热分布结果分析： 三、装载热分布试验 （一）装载热分布目的 待灭菌产品的规格和包装容器各异，包装容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋等，因此药品在灭菌柜内的装载方式也不同。装载热分布试验的目的是保证药品在灭菌柜内的热分布均匀性和合理的产量，为后续的评估和验证打下基础，装载热分布一般在空载热分布的基础上进行。 （二）测点布置 装载热分布试验是将待灭菌产品以不同装载方式装在灭菌柜中，采用至少10支标准热电偶作温度探头，通过验证接口固定在灭菌柜内不同位置，包括高温点、低温点的位置，温度探头的个数和安放的位置一般同空载热分布试验，注意一定要在空载热分布试验确定的冷点安放温度探头。温度探头安放在待灭菌的容器的周围，注意不能介入待灭菌的容器。 （三）验证操作 装载热分布试验需要考虑最大、最小和生产过程中典型装载量情况，进行试验时，应尽可能使用待灭菌产品，如果采用类似物，应结合产品的热力学性质等进行适当的风险评估。待灭菌产品的装载方式和灭菌工艺的各项参数的设定应与正常生产时一致。在不同装载状态下按预定的灭菌条件连续灭菌3次，记录装载热分布结果(表5-8)。对不同装载灭菌过程的温度均匀性分析，主要观察灭菌室达到设定的灭菌温度并稳定后(一般3min后)至灭菌计时结束期间灭菌室的温度分布情况，在“最高温差、最低温差”栏中找出最大的5个数值，并将最高值、最低值与平均值相比较，温度差应≤±1.5℃。 表5-8 装载热分布结果分