透明质酸修饰的ZIF-8装载万古霉素的抗菌研究.pdfVIP

西北农林科技大学硕士学位论文 摘要 Methicillin-Resistant StaphylococcusAureus，MRSA 如今，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ ） 已成为抗生素化疗史上最大的公共健康威胁之一。MRSA 是医院获得性感染的主要原 因，不仅包括轻微的皮肤和软组织损伤，还与危及生命的心内膜炎、慢性骨髓炎和严 重肺炎有关。这些疾病与器官功能障碍、发病率和死亡率过高的不良后果以及医疗保 健系统的高成本有关，这些问题的解决有待于通过一种新型有效的抗菌疗法展开紧急 治疗。万古霉素 （Van）是一种广谱糖肽类抗生素，对革兰氏阳性菌敏感，已被广泛 用于预防和治疗葡萄球菌分离株如MRSA。然而，大剂量的静脉注射可能会导致副作 用，如耳毒性和肾毒性，低剂量的药物容易诱发细菌耐药性。目前，纳米技术的运用 已经显著地改善了癌症治疗的结果，并在治疗细菌感染方面显示出令人匪夷所思的潜 力。但是，大多数报道的纳米材料毒性很大，并且合成步骤相对复杂。因此，人们越 来越需要一种更简单、更高效并且安全的抗菌剂来对抗MRSA 感染。 在此，我们设计了一种靶向载药系统。通过简单快速的过程使Van 包封在ZIF-8 HA Zn2+ ZIF-8 纳米颗粒中，并利用透明质酸 （ ）的羧基与 的配位作用修饰在 结构表 面构成一种纳米颗粒 （ZVH）。我们采用扫描电子显微镜 （SEM）、紫外-可见吸收 光谱 （UV-vis）、热重分析 （TGA）以及纳米粒度仪对ZVH 纳米颗粒进行结构表征， ZVH pH ZVH pH 证明 纳米颗粒的成功合成并且结构稳定。通过 释放行为实验探究 的 响应可控释放的特征。以MTT 法测定ZVH 纳米颗粒的体外细胞毒性，小鼠尾静脉注 射ZVH 药物进行体内安全性评价。通过抑菌试验、竞争抑制实验、胞内菌清除实验、 体内药物富集实验以及体内药效评价等实验，系统考察了ZVH 纳米颗粒装载Van 对 感染MRSA 小鼠的治疗效果。 研究表明HA 的修饰限制了分散的纳米ZIF-8颗粒的团聚，提高了纳米颗粒的水 ZVH 389nm Van 33.73% HA 的分散性。 纳米颗粒粒径为 ，其 载药量为 。 可以特异性 结合巨噬细胞上高表达的CD44 受体，从而靶向细菌感染部位，并在酸性环境刺激下 有效杀灭致病菌。结构表征显示ZVH 成功制备并且在室温下稳定，pH 释放曲线表明 ZVH pH 24 h 纳米颗粒可以响应 变化而不同程度地释放药物，药物释放量在 内达 60%，并且在生理条件下可以保持稳定，这是ZVH 作为纳米载药体系的结构基础。 ZVH 可以将抗生素靶向给药，可控释放，在严重感染部位充分发挥治疗作用。体内 和体外的毒性实验结果显示，ZVH 具有非常好的生物相容性和非常低的生物毒性。 细胞吞噬实验证明ZVH 可以通过HA 介导的细胞内吞作用进入细胞内，实现细胞内 药物富集，并清除细胞内的MRSA 感染。体内给药治疗小鼠肺炎的结果表明，该纳 I 摘 要 米载药系统比单独使用抗生素具有更好地疗效。这些结果表明我们设计的这一纳米载 药系统提高了传统抗生素的作用效果，为改良现有的抗生素给药方式提供了参考，有 助于减缓细菌耐药性以