61抗高血压药物.ppt

二代：赖诺普利 ? ? ? ? ? ? 用赖氨酸取代 L- 丙氨酸 – 无须酯化羧基 – 活性很强 – 有很好的口服吸收性 – 服用后 24hr 有效，不与血浆蛋白结合 – 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 讲授人：郭平 药学专业 三代：福辛普利 ? ? ? ? ? ? 前药 含磷酰结构，以磷酰基与 ACE 酶的 Zn+ 结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 – 如肝功能不佳，在肾代谢 – 如肾功能损伤，则在肝代谢 – 无蓄积毒性 讲授人：郭平 药学专业 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：氯沙坦 羟甲基 咪唑（母核） 2 1 3 3 四氮唑基 N 2 1 N N 4 Cl 5 OH N 4 N 5 2 NH 3 具有酸性 正丁基 4 3 2 1 1 2- 丁基 -4- 氯 -1- [[2′ - （ 1 H - 四唑 -5- 基） -[1 ， 1′ - 联苯 -4- 基 ] 甲基 ]-1 H- 咪 唑 -5- 甲醇 联苯基 ? 1 、第一个上市的 Ang Ⅱ拮抗剂 – 疗效与常用的 ACE 抑 制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心 衰、利尿作用 ? 2 、 对 AT 1 选择性好，对肾上腺素受体、阿片受体、 M 胆 碱受体、 DA 受体和 5-HT 受体无作用。 对各种组织中的 AT 1 受体有较高的亲和力和选择性 ? 3 、体内 t 1/2 5.7hr ，代谢物也有活性 氯沙坦的构效关系 必须是 3 － 4 个碳原子的 正烷烃基，分支烷烃、 环烷烃、芳环均降低活性 应是酸性基团，酸性越强，活性 越高，位于邻位则有口服活性， 若为三氮唑则需在苯环上引入吸 电子基，如 -CN 、 -CF 3 等 邻位有取代 基活性下降 体积大、电负性 高的亲脂性基团 N N OH N N N N H 以能形成氢键的小基团 为佳，如醇、醛、酸 Cl 发现－沙拉新 ? 开始寻找血管紧张素 Ⅱ的受体拮抗剂 ? 1970s 初得到沙拉新 （ 8 肽） ? – 对受体选择性差 ? – 有部分激动作用 ? 未能用于临床 讲授人：郭平 药学专业 肽结构研究 讲授人：郭平 药学专业 发现 - 先导化合物 讲授人：郭平 药学专业 先导化合物 ? 70s 发现 1- 苄基咪唑 -5- 乙酸衍生物 ? 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体 ? – 作用很弱 ? – 有较好的选择性 讲授人：郭平 药学专业 结构改造 ? 找到可以口服，高活性的药物 Losartan 讲授人：郭平 药学专业 处方药物排行榜 1998 排行 通用名 适应症 全球销售额 （亿美元） 5 24 28 61 依那普利马 来酸盐 赖诺普利 洛沙坦钾 卡托普利 高血压 高血压 高血压 高血压 24.00 11.22 10.60 6.36 讲授人：郭平 药学专业 β 受体阻滞剂 b 肾上腺素受体阻滞剂（又称 b - 受体拮 抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学 进展的里程碑之一。 广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血 压、心律失常等，以及对偏头痛、青光 眼的治疗。 讲授人：郭平 药学专业 Propranolol 的开发 ? 异丙肾上腺素是一个较强的 β - 受体兴奋剂， ? 1950 年美国 Lilly 公司， 3 ， 4- 二氯肾上腺素， 是 β - 受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。 ? 丙奈洛尔（ Pronethalol ），无拟交感活性，选 择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向 。 OH HO HO 异丙肾上腺素 Isoprenalin H N OH Cl Cl 3,4- 二氯肾上腺素 DCI 丙奈洛尔 Pronethalol H N OH H N 讲授人：郭平 药学专业 Propranolol 的开发 ? 在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基 （ OCH 2 ), 得到无 拟交感活性无致癌倾 向的 普萘洛尔 ，该药后来成为研究 β - 受体阻滞剂的模式药物。 O H OH N H . HCl 讲授人：郭平 药学专业 普萘洛尔 3 习 题 O 2 1 OH N H *HCl 1- 异丙氨基 -3- （ 1- 萘氧基） -2- 丙醇 盐酸盐 1-Isopropylamino-3- （ 1-naphthyloxy ） -2- propanol hydrochloride 又名：心得安 非选择性 b 受体阻滞