临床药理学不良反应.pptVIP

中山大学药学院 王雪丁 2007.5.13 第十四章 药物不良反应与药源性疾病 药物临床试验目的 ? 疗效评价 （ Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期及随机对照试 验） ? 安全性评价 —— 临床不良事件和实验室 检查结果分析 （ Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期试验、 随机对照试验及生物等效性研究） 第一节 药品不良反应概念、分类及影响因素 ? 一、 药品不良反应（ Adverse Drug Reaction, ADR ） 的定义 ? 《药品不良反应监测管理办法》规定药品不良反应 的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用 药目的无关的或意外的有害反应。 ? 广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药 途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的 有害反应。 ? 不良事件（ Adverse Event ， AE ） ? 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗 事件，事件不一定与药物有因果关系。 ? 药源性疾病（ Drug induced disease ） 因药物不良反应致使机体器官或局部组 织产生功能性或器质性损害而出现的一 系列临床症状与体征。 ? 二、 ADR 的种类及其临床表现 ? （一）副作用（ Side effect ）： ? 药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的 引起不适的作用 ? 副作用与治疗作用在一定条件下可以转化 ? 如阿托品，解痉与抑制腺体分泌 乙醚麻醉时抑制腺体分泌 （二）毒性反应（ Toxic effect ）： 药物引起机体病理变化，是药物的固有作用， 与剂量明显相关。 ? 急性毒性（ acute toxicity ）： 用药后短时间发生 硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状 ? 慢性毒性 （ chronic toxicity ）： 药物长期使用产生蓄积 ? 药物引起的肝、肾功能损害 （三）继发反应（ secondary effect ）： ? 继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的 作用 ? 例如： ? 应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的 真菌感染 ? 肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质 功能减退 （四）后效应（ After effect ）： ? 指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以 下，但生物效应仍存在 ? 如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉” 。 （五）变态反应（ Allergic reaction ） 又称超敏反应。它是机体受同一抗原再次刺 激后发生的一种表现为组织损伤或生理功能 紊乱的特异性免疫反应。 药物变态反应的共同特点： ①有的病人血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性 反应； ②药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹， 一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反 应； ③反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量 （如皮试）都可发生； ④病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史； ⑤过敏体质者较易发生。 变态反应的类型 ? Ⅰ 型变态反应（速发型变态反应） ? 特点：①发生的快，第二次接触同种变应原后，常在数 秒或数分钟内引起休克或死亡。但在此期间内若抢救及 时，症状消失的也快。②参与该反应的抗体是 IgE 。③补 体不参与该反应。④只产生功能障碍，不破坏细胞，但 常引起过敏性休克。⑤有明显的个体差异。 ? 吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的 IgE 抗体与相应抗原结合，引起 细胞释放组胺、白三烯等生物活性物质，导致小动脉和毛细血管扩 张、通透性增加、浆液渗出，以及平滑肌收缩、惊挛等。主要病变 部位是皮肤、呼吸道、消化道、心血管系统；引起荨麻疹，过敏性 哮喘，过敏性胃肠炎；若作用于全身，则会引起休克或死亡。 ? Ⅱ 型变态反应 （溶细胞型变态反应） ? 特点：①参与该反应的抗体是 IgG( 少有 IgM 、 IgA) 。 ②补体参与反应过程，故常导致血细胞溶解现象发生。 ? 在 Ⅱ 型变态反应中，细胞表面抗原或吸附在细胞表面的抗原与相应 抗体结合，在补体参与下使细胞溶解或损伤，或由巨噬细胞将其吞 噬裂解，最常累及的是红细胞 ( 如溶血性贫血、新生儿溶血症等 ) ； 其次是粒细胞或血小板 ( 如氨基比林引起的粒细胞减少症等 ) 。 ? Ⅲ 型变态反应 （免疫复合物型变态反应） ? 特点：① IgG( 少有 IgM) 抗体参与该反应。②由于补体 参于该反应，常可导致较为严重的组织损伤 。 ? 非细胞性抗原在血循环中与相应抗体结合，形成免疫复合物。其 中小分子的免疫复合物 ( 小于 19S) 可通过肾小球滤过排出体外；大 分子的免疫复合物 ( 大于 19S) 可被吞噬细胞吞噬、消化；而只有中 等大小的免疫复合物 (19S) ，即不能通过肾小球滤过排出，也不被 吞噬。较长时间循环于血流中，沉积在血管壁或基底膜，激活补 体，吸引中性粒细胞聚集并释放溶酶体酶，造成免疫复合物沉积