临床药理学时间药理学与合理用药.pptVIP

第十二章 时间药理学与 临床合理用药 Chronopharmacology and national use of drug ? 临床药理学领域的发展多以临床药动学 理论为根据设计给药方案，一般基于如 下观点： ? 药物的动态恒定 ? 机体的反应性恒定 ? 但是药物动态和机体对药物的反应性往 往受机体节律性影响。 ? 时间药理学是研究药物与生物周期相互 关系的一门学科。 ? 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至 某些细微的形态结构，随着时间推移都 可能呈现某种有规律性的反复改变，这 就是 生物周期性 (bioperiodicity) ， 或 生物节律（ biorhythm) 。 生物节律（ biorhythm) ? 生物周期性 (bioperiodicity) ? 日周期 ( 近日节律性 ; 昼夜节律 circadian rhythm) ? 年周期 ( 近年节律性 circannual rhythm) ? 药物动态和机体对药物反应受机体节律 性 ( 生物钟 ) 影响，按昼夜节律设计药物 治疗方案，可提高疗效，减少不良反应 一、机体节律性对药动学的影响 （一）机体节律性对药物吸收的影响 早晚 po,iv 茶碱 100mg 的差异 9:00 21:00 po iv po iv Tmax 短 相同 长 相同 Cmax 高 相同 低 相同 AUC 相同 相同 相同 相同 （二）机体昼夜节律对药物分布的影响 ? 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） ? C max 高 T max 短（ 9:00 与 21:00 比 ) ； T 1/2 及 AUC 0- ∞ 不变 ? 绝食 po ：结果相同 ? 绝食 iv ：结果基本相同 ? 测定蛋白结合率 ? 结果：早晨用安定的 CNS 镇静作用强 （三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性 ? po 环己巴比妥 ( 依维本 ) 明期睡眠最长 ( 酶活性 最低 ) ; 暗期 ( 酶活性最高 ) 最短 ? 持续静脉注射 5 － Fu （白消安），血药浓度表 现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的 昼夜节律性有关。 （四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿 pH 的昼夜节律： ? 庆大霉素 99 ％尿排泄， 0 时给药 CL 低， T 1/2 长， AUC 0- ∞ 大 （五）机体节律对反复给药药物动态影响 ? 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等 二 、机体节律对药效学的影响 **** ? 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL 摄取、胆固醇夜间合成增加 ? 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 （ HNG － CoA 还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增 强肝脏 LDL 受体活性，促进 LDL －胆固醇代谢， 使血清 LDL 大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降 低。 ? 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂 如 20:00 po 800mg 比 370mgBid 效果更明显 ? 支气管哮喘患者 04:00 血中肾上腺素浓度、 cAMP 浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。 三、药物毒性的昼夜节律 ? 茶碱对小鼠毒性： 12~16:00 最大 ? Digitoxin K 对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌 晨时最大 ? 普萘洛尔小鼠 ip LD 50 在 11:00 的数值与 文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。 用药时间与 LD 50 药 物 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 苦参总碱 156 100 131 130 153 179 洋地黄毒甙 142 137 188 149 125 100 氢化可的松 109 100 107 112 114 106 戊巴比妥钠 120 115 113 110 100 114 四、时间药理学的实际应用 （一）心血管药物 药物 剂量 (mg) 药效明显 药效 硝苯地平 80 06~12:00 改善心肌缺血 ECG 阿司匹林 325 隔日口服 ↓ 06~09:00 心梗发作 拉贝洛尔 200 06:00 ↓ Bp 平稳 硝苯地平 20~60 Bp ↓好 特布他林 5 ； 10 早 5mg 晚 10 mg 平稳控制哮喘 沙丁胺醇缓释片 16 ；睡前服 06:00 控制哮喘 茶碱 ( 吸收昼快夜 慢 ) 8 时 250 mg 缓释； 20 时 500 mg