生物制药技术 生物制药技术 发酵制药技术教材.doc

PAGE 绪论 第一篇 微生物发酵制药 知识目标： 能陈述微生物发酵药物的分类。 能说出微生物发酵药物的重要性质。 能准确陈述药物发酵的典型工艺过程。 能力目标： 根据专业学习目标制定本课程的学习计划。 经典发酵制药主要是指利用微生物的生长繁殖，通过发酵，代谢合成药物，然后从中分离提取、精制纯化，获得药品的过程。生产药物的天然微生物主要包括细菌、放线菌和丝状真菌三大类。微生物制药开创了生物工程制药的先河，为各种生物工程制药打下了技术基础。目前，临床应用的微生物工程药物约60余种，加上半合成产品有200余种，产值约占医药工业总产值的15％。 微生物药物是指包含抗生素在内的，在抗生素研究发展过程中逐渐扩展开的，由微生物生产的具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗高血脂、抗高血压作用的药物，以及抗氧化剂、酶抑制剂、免疫调节剂、镇定止痛剂等药物的总称。它们都是微生物代谢产物，具有相同的生物合成机制，有相似的筛选研究程序和生产工艺。 任务一 微生物发酵药物的分类 一、微生物药物类型 微生物药物可以按生理功能和临床用途来分类，还可以产品类型来分类，但通常按其化学特征进行分类。 （1）抗生素类 抗生素（antibiotics）是由 微生物（包括 细菌、 真菌、 放线菌）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类 次级代谢产物，能干扰其他生活 细胞发育功能的 化学物质。目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、除草和抗细胞毒性的抗生素。据不完全统计，从40年代至今，已知的抗生素总数不少于9000种，其主要来源是微生物，特别是土壤微生物，占全部已知抗生素的70%左右，有价值的抗生素，几乎全部由微生物产生。 （2）氨基酸类 目前氨基酸类药物分成个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类，前者主要用于治疗某些针对性的疾病，如用精氨酸和鸟氨酸治疗肝昏迷，解除氨毒；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症；l-谷氨酰胺用于治疗消化道溃疡；蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝；l-组氨酸常作为治疗消化道的辅助药物等。复方氨基酸制剂主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取的不足。利用微生物生产的氨基酸分为生物细胞发酵法和酶转化法，其中发酵法生产的氨基酸有谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、瓜氨酸及鸟氨酸等。采用酶转化法生产的氨基酸有天冬氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺及天冬酰胺等。 （3）核苷酸类 利用微生物发酵工艺生产的该类药物有肌苷酸、肌苷、5’-腺苷酸（AMP）、腺三磷（ATP）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、辅酶A（CoA）、辅酶I（Co （4）维生素类 目前微生物药物中利用微生物生产的品种包括：维生素C的原料2-酮基-古龙酸、维生素A的前体β-类胡萝卜素、维生素D2的前体麦角菑醇、维生素B2（核黄素）、维生素B12（钴胺素）等。 （5）甾体类激素 在甾体激素的生产过程中，一些特异的转化反应需要借助微生物的作用。 （6）治疗酶及酶抑制剂 药用酶主要有助于消化酶类、消炎酶类、心血管疾病治疗酶、抗肿瘤酶类以及其他酶类几类。其中许多都可以用微生物发酵产生，如蛋白酶、纤维素酶、脂肪酶、链激酶、尿激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶等。 由微生物产生的酶抑制剂有两种不同的概念。一种是抑制抗生素钝化酶的抑制剂，叫做钝化酶抑制剂。如抑制β-内酰胺酶抑制剂包括:克拉维酸、硫酶素、橄榄酸、青霉烷砜、溴青霉烷酸等多种，这类酶抑制剂可以和相应的抗生素同时使用，以提高抗生素的作用效果。另一种酶抑制剂是能抑制来自动物体内的酶的抑制剂，其中有些可以降低血压，有的可以阻止血糖上升等，如淀粉酶抑制剂能是在服用糖时达到组织血糖浓度增加的目的。 二、 制药微生物的种类 生产药物的天然微生物主要包括细菌、放线菌和丝状真菌三大类。细菌主要生产环状或链状多肽类抗生素，如芽孢杆菌(Bacillus)产生杆菌肽（bacitracin），多黏芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）产生黏菌肽（colistin）和多黏菌素（polymyxin）。细菌还可以产生氨基酸和维生素，如黄色短杆菌（Brevibacterium flarum）产生谷氨酸，大小菌生产维生素C。 放线菌主要产生各类抗生素，以链霉菌属最多，诺卡菌属较少，还有小单孢菌属。生产的抗生素主要有氨基糖苷类（链霉素、新霉素、卡那霉素等）、四环类（四环素、金霉素、土霉素等）、放线菌素类（放线菌素D）大环内酯类（红霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素）和多烯大环内酯类（制霉菌素、抗滴虫霉素等）。酸性、碱性和中性，但以碱性为多。