化学制药技术 单元七 典型药物生产工艺 案例7 地巴唑的合成讲义.doc

情境四 地巴唑（Dibazol）的合成 学习目标 知识目标：通过情境四的学习，使学生具有缩合、硝化、磺化反应的定义、分类、特点及反应影响因素、及相应的安全环保的知识，重点掌握醛、酮化合物的缩合；醛、酮、羧酸衍生物之间的缩合；酯之间的缩合。通过知识拓展拓宽学生视野。 能力目标：通过情境四的学习，使学生具有利用常见的反应仪器和设备、组装地巴唑的合成装置、合成该产品操作、提高该产品的纯度、检测产品的纯度等动手操作能力，掌握地巴唑合成过程中所需的原料及中间体，定位基在药物合成中的作用，同时能够利用所学的知识从事缩合反应产品研发的职业基础能力和一定的创新能力。 情感目标：通过药物知识的学习，培养学生对生活的热爱，通过合成对地巴唑的产品，培养学生对药物合成这门课程的热爱，热爱药物的合成，通过合成对药物合成使学生具有一定的勤奋好学、严谨务实、团结协作、积极进取的态度及团队协作精神。 【任务引导】 地巴唑，又名体白舒，化学名2-苄基苯并咪唑盐酸盐，具有扩张血管、降低血压、解除内脏平滑肌痉挛、神经麻痹症等作用。用于 高血压、 心绞痛、妊娠 毒血症、胃肠道痉挛、 脊髓灰质炎后遗症及外周性面神经麻痹等。主要用于治疗轻度（I期）高血压、脑血管痉挛、内脏平滑肌痉挛（胃溃疡、幽门及肠痉挛）、神经疾患（如脊髓灰质炎的后遗症、外周面神经麻痹）。 【任务描述】 利用实训室条件合成地巴唑。性状白色结晶性粉末，无臭、味淡。溶于热水（1：20）、酒精，微溶于丙酮、冷水中，难溶于氯仿、苯。其水溶液显酸性反应。纯地巴唑盐酸盐结晶粉末，熔点183-187℃，地巴唑游离碱熔点l89 【任务分析】 分子式 Cl4H12N2·HCl 化学结构式 逆向合成路线分析 【知识准备】 由逆向合成路线分析，地巴唑的合成需要用到磺化、硝化、还原、环化、缩合等单元反应。 【邻硝基苯胺的制备——磺化反应】 制备药物所需的原料或中间体 有机化合物经磺化或卤磺化后得到的产物，可成为许多药物合成用的原料；利用芳环上的磺酸基与其他原子或基团进行交换，又可制取多种药物合成需要的中间体。几乎所有的芳环和杂环化合物都可进行磺化，磺酸基可被、、、、等置换，生成酚、胺、硝基化合物、卤代烃、腈，或转化为磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。因此，当这些化合物不易直接制取时，则可通过磺化反应间接制得。从而使磺化反应在药物合成中越来越重要。 例如：用苯乙酸为原料经磺化制备α-磺酸基苯乙酸，是抗生素磺苄西林钠（Sulbenicillin Sodium）（10）、头孢磺啶钠（Cefsulodine Sodium）等半合成时所需的重要原料； 磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯（11）与磺胺（Sulfanilamide）(12)的制备； 抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚（13）是由硝基苯经磺化、还原、碱熔融而制得。 案例分析 案例分析 案例：利尿降压药氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）（14）是以间氯苯胺为原料制备的，合成工艺如下： 分析：间氯苯胺首先经氯磺酸磺化得中间体3-氯-4,6-双磺酰氯苯胺，再经氨解、缩合成氢氯噻嗪。 在药物合成中起定位基的作用 磺化反应为可逆反应，当磺化产物与稀硫酸共热时，磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中，常先于芳环中引入以达到阻塞的目的，等所需基团引入后，再经水解除去。在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物纯邻位异构体的有效方法。 例如维生素E合成时中间体的制备，是以1,2,4-三甲基苯为原料，先磺化保护，然后进行硝化，还原得二氨基化合物（15），再氧化、还原制得三甲氢醌（16）。后者与植醇缩合成维生素E，成酯后得维生素E醋酸酯（Vitamin E Acetate）（17）供药用。 再如抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺（18）的合成，也是利用磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。 三、对药物进行结构修饰 磺酸化合物不易挥发，酸性强，可成盐而易溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小，因此，对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显著增加，又不影响其生物活性，有的还可以降低毒性。 例1抗肿瘤药物巯嘌呤（Mercaptopurine）（19）有水溶性差和起效慢的缺点，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium）（20）而显效快，毒性也较低。 例2解热镇痛药安乃近（Metamizole Sodium）（22）是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林（21）磺化而来，是目前位数不多可供