药物化学 药物代谢反应 药物代谢反应 数字化教材.doc

PAGE PAGE 2 药物化学专业教学资源库 药物代谢反应 数字化教材 院（部） 食品药品学院 教研室 药品技术 教 师 潍 坊 职 业 学 药物化学专业教学资源库 PAGE PAGE 33 药物化学专业教学资源库 PAGE PAGE 1 药物代谢反应 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，另一方面机体也对药物进行吸收、分布、代谢和排泄等作用。药物的代谢反应是指药物分子被机体吸收后，在体内酶系的作用下所发生的一系列化学反应，生成的代谢产物往往极性和水溶性增加，最后经机体正常系统排出体外。药物的代谢反应通常包括Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应。 第Ⅰ相代谢反应 第Ⅰ相代谢反应，是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有官能团。药物在体内通过氧化反应、还原反应及水解反应等化学反应，在药物分子中引入或使原药物分子暴露出羟基、氨基、巯基、羧基等极性基团，从而增加水溶性，以便直接排出体外或进入Ⅱ相代谢反应。 一、氧化反应 氧化反应是药物在体内常见的代谢反应之一，主要在体内氧化酶系的催化下进行，常见的氧化代谢反应有芳烃的氧化、脂肪烃或脂环烃的氧化、烯烃的氧化、醇或醚的氧化、含硫化合物的氧化及胺类化合物的氧化等。 （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1.含芳环药物的代谢 含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物。由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。 生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S-转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚，促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，则使生物大分子失去活性，产生毒性。 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如苯妥英和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用比保泰松强而毒性副作用比保泰松低。 含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环的氧化代谢。 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英和保泰松。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 2.含烯烃和炔烃药物的代谢 由于烯烃化合物（键比芳香烃的活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定结构。例如抗癫痫药物卡马西平），在体内代谢生成10，11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。 炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后反生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯N原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶被不可逆的抑制，如甾体药物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。 （二）饱和碳原子的氧化 1.含脂环和非脂环结构药物的氧化 烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 目前对CYP-450在什么情况下将烷烃类药物转化成羟基化合物还是脱氢生成双键尚不清楚，但生成羟基化合物的情况较为优先。 长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为ω