严重脓毒症血管致内皮细胞损伤与临床对策研究.docVIP

?综述? 严重脓毒症血管致内皮细胞损伤与临床对策研究 李敏于永意 脓毒症是一全身炎症反应，其症状由机体防御系统、而 非由侵入病原体产生。严重脓牡症是在由感染引起的全身 炎症反应综合征（SIRS）的基础上，并发器官功能障碍、组织 灌注不足或低血压山.其特征性的病理生理变化包括过度的 全身炎症反应、凝血功能激活和微血管功能障碍，三者相互 促进,从而导致脓蚕症的失控性进展⑵。越来越多的研究证 实,内皮细胞的激活和功能紊乱在其发生发展过程中发挥重 要作用。现就近年来有关严重脓毒症内皮细胞功能状态的 研究综述如下。 1?血管内皮细胞的生物学特性:血管内皮细胞（VEC）为 衬覆于血管内膜表面的单层扁平细胞,正常情况下只有极少 部分存在于循环血液中。VEC具有高度的生物学活性，参与 体内多种生理过稈，包括调控血管平滑肌张力、完成细胞与 营养物质的交换、维持血液流动性、调节局部促炎及抗炎介 质的平衡、参与新生血管的生成及程序化细胞凋亡以及维持 机体凝血功能平衡。 在正常情况下，内皮细胞具冇高度活性,不断地感受继 发于一过性菌血症、微小创伤及其他应激等所导致的细胞外 环境的变化并做出反应。但在严重脓毎症中,机体表现为过 度的、持久的、广泛的内皮细胞活化，远远超岀了机体的适应 性反应，从而导致内皮细胞损伤、微循环功能障碍，进而多器 官系统受累,发生多器官功能障碍综合征（MODS）⑴。 脓毒症内皮细胞激活机制：在脓毒症的病理过程中， 内皮细胞是病原体及其毒素的主要靶器官之~，由此造成的 内皮细胞损伤是导致全身炎症反应和MODS的重要机制。 其激活有三种途径:（1）细菌直接攻击完整的内皮细胞；（2） 细菌壁的某些成分，如脂多糖（LPS）可激活内皮细胞表面的 模型识别受体;（3）来源于宿主的其他血浆成分（如补体、细 胞因子、趋化因子、活化的血小板及白细胞等）均可激活内皮 细胞°内皮细胞的适应性反应有利于机体清除入侵的病原 微生物与坏死组织，但内皮的过度激活则可导致严重的损 伤。内皮细胞首先与循环中的病原体分子相直作用并识别 其结构?继而启动炎性介质的表达。 当血管内皮暴露于LPS、肿瘤坏死因子?a（TNF?a）、血 小板活化因子（PAF）、白三烯及血栓素A2后,其通透性即增 强，一方面使大量液体渗入组织间隙?增加毛细血管与细胞 间的距离,加重组织细胞缺氧;另一方面还使炎症细胞过多 D01：10.3760/cma. j. iasn.0578-1310.2011.08.011 作者单位：250021济南?山东大学附属省立医院小儿蛋症 医学科 聚集于局部组织，通过释放蛋白酶及氧自由基等，造成炎症 组织浸润及组织细胞的损伤⑷。此外,补体的激活也能直接 损伤内皮细胞，亦可通过中性粒细胞的激活使其受到损伤, 从而增强其他介质对内皮的损伤⑸。 严重脓毒症中内皮细胞功能状态:脓產症可通过许多 不同的机制诱导内皮细胞的表型调控机制、激活内皮细胞。 内皮细胞常见的结构改变包括细胞核空泡化和细胞质肿胀、 断裂、剥脱和脱离，其功能改变主要包括凝血功能紊乱、细胞 黏附功能和白细胞转运增强、血管舒缩张力改变、屏障功能 丧失及程序化细胞凋亡⑷。 （1） 促血栓形成与凝血功能紊乱:生理情况下，内皮细 胞发挥抗血栓形成表面的功效,防御凝血系统在细胞膜的不 适半激活。然而,在脓毒症中一旦内皮被激活，它变身为促 血栓形成界面，参与到导致多器官功能衰竭的有害级联事件 中。其发生机制包括组织因子的上调导致凝血的启动，细胞 促凝剂磷脂类嫌露的增强对凝血过程的扩增,通过活化纤溶 酶原激活抑制剂1 （ PAI-1）所致的纤溶抑制，以及定向下调 天然抗凝剂蛋白C通路等。临床与实验研究已证实,重症患 儿常同时岀现炎症和凝血系统的激活,二者之间存在广泛的 “交叉对话”⑺，最终导致微血管功能障碍及随之的多脏器 功能衰竭。目前已阐明引致炎症-诱导凝血系统激活的分子 通路，凝血系统的激活及随之的凝血酶的生成依赖于白介 素4（1L4）诱导的组织因子在活化的单核细胞和内皮细胞 的表达;同时，机体也通过多种机制调节凝血过程激活的炎 症反应，被激活的凝血蛋白酶，如组织因子?因子复合物, 因子Xa和凝血酶可结合到多种细胞上的蛋白酶-活化受体 （PAR）,随之出现的细胞内信号传导导致前炎症细胞因子和 化学增活素的产生增加⑻。有关炎症和凝血系统激活的多 种机制的更多认识将有助于探索重症患儿的更好的辅助治 疗方案。 （2） 血管通透性增加:在完整的血管系统中，内皮细胞 构成了一个连续性、半透明性的屏障，在不同的血管床，这种 屏障的完整性和调控是不同的。脓毒症中内皮细胞的一个 核心特征是通透性增加及屏障功能丧失，从而导致循环物质 的移位和组织水肿。 研究发现，炎症因子如组织胺、凝血酶、血管内皮生长因 子和活化的中性粒细胞作用于