药物临床试验适应性设计指导原则（试行）.pdfVIP

2021 年1 月 一、 概述 1 二、 适应性设计中需要考虑的因素2 （一）适用性3 （二）合理性4 （三）完整性5 （四）可行性6 三、 常用的适应性设计7 （一）成组序贯设计7 （二）样本量重新估计8 （三）适应性无缝剂量选择的设计10 （四）适应性富集设计12 （五）两阶段适应性设计13 （六）适应性主方案试验设计14 （七）多重适应性设计16 四、 其他考虑16 （一）仅基于外部数据的修改16 （二）监管的其他考虑17 五、 参考文献19 附录：词汇表25 一、 概述 确证性临床试验的设计一般基于前期探索性研究结果， 很多时候仅依赖于非常有限的数据，由此可能造成设计元素 存在较大的偏差，从而直接影响试验的成败。随着药物研发 的推动，临床研究的技术方法得到不断的发展，适应性设计 也受到越来越多的研究与应用。适应性设计允许根据试验期 间累积的数据对试验设计进行修改，以修正初始设计的偏差， 从而增加试验的成功率，提高试验的效率。 成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计，其 后，适应性设计较广泛地用于样本量的重新估计，现今逐步 推广和发展到了多种类型的试验设计，例如两阶段设计、平 台试验设计等更为复杂的设计。随着理论方法的不断成熟完 善、模拟计算能力的进步，以及实践经验的积累，适应性设 计在临床试验中得到越来越多的应用。 本指导原则对适应性设计的定义为：按照预先设定的计 划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应 修改的临床试验设计。一方面，适应性修改是“按预先设定 的计划”进行的，而不是临时提出的修改方案；另一方面， 适应性修改是一个自我学习的过程，即通过对累积数据的不 断学习，相应地修改试验方案，以适应不断变化的研究环境。 1 因此，适应性设计旨在更好地改进进行中的临床试验，而不 是因设计本身缺陷而有极大可能导致临床试验失败所做的 临时补救。 在实际当中有时会基于充分合理的外部数据对一个进行 中的临床试验做出修改，如果这种修改仅仅基于外部数据， 依据本指导原则的定义不将其归于适应性设计的范围。本指 导原则着重于讨论适应性设计的基本概念和原则、常用的适 应性设计类型、使用适应性设计时的考虑要点以及监管要求 等，目的是指导和规范申办者如何采用以及实施适应性设计。 申办者在设计适应性临床试验方案时，应同时参考其它相关 的ICH 指导原则和国内指导原则。本指导原则主要适用于药 品的确证性临床试验，对于探索性研究也具有参考意义。本 指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入 将予以修订完善。 二、 适应性设计中需要考虑的因素 在决定是否采用适应性设计之前，应全面深入地权衡适 应性设计和传统设计之间的优劣，尤其是适应性设计在设计、 实施和统计分析方面的复杂性，以及由此而带来的在试验实 施中可能会引入的、不可避免的操作偏倚以及其他各种挑战。 采用适应性设计需综合考虑诸多因素，特别是适应性设计的 适用性（fitness for purpose ）、合理性（validity ）、完整性 （integrity ）和可行性（feasibility ）。 2 （一）适用性 适应性设计的适用性是指计划开展的试验是否适合采用 适应性设计。一般而言，确证性临床试验需要良好合适的试 验设计，包括试验目标、受试人群、入组分配、主要终点、 分析方法等多个方面，其中每一个环节的偏差都可能导致试 验的失败。适应性设计虽然可以实现自我学习，重新评估当 前试验的计划，并可以调整设计时的偏差以寻求更好的方法 来实现同一目标，但它并不是用于解决试验开始时设计上的 错误。 是否采用适应性设计，首先应该考虑需要什么样的适应 性修改、什么样的数据、验证什么样的假设、什么样的决策 方法、什么样的条件使其能在实际中实施等。如果一个适应 性设计并不能带来预期试验效率的增加、试验质量的提高， 或者实施起来有极大的困难，则并不适合采用该设计。此外， 适应性设计需要在设计阶段投入大量的时间进行深入地研 究和仔细地计划。 大多数适应性设计