@@@肿瘤的分子基础txt.docxVIP

肿瘤的分子基础 肿瘤(tumor,neoplasm)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 恶性肿瘤起病隐匿，发病率逐年上升，治疗难，危害大，死亡率高。 全世界 每年约有1000万人新患癌症， 有600万人死亡。中国每年约有 170万人新患癌 症，有120万人丧生。 癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。 恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌 营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病，前 10位死因合计占死 亡总数的92.0% o 呼吸系病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系病、泌尿生殖 系病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍，前 10位死因合计占死亡总 数的91.9%o 研究的重点、难点与热点：病因复杂， 发病机理不清；认识不断进步。发病 率在上升，治疗无实质性突破。 目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗法、基因治疗、肿瘤疫苗、 抗体等。 细胞水平：细胞增殖、分化、凋亡发生异常，细胞总数失控，恶性生长造成。 基因水平：调控细胞增殖、分化、凋亡的两大类基因表达失控造成。 一、肿瘤发生的因素 目前对肿瘤的成因越来越多的研究表明， 大多数环境因素可引起 DNA损伤，如 果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定增加，则易感肿瘤。同时个人的遗 传特性也决定了肿瘤的易感性。因此肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。 启动剂：可以直接改变细胞遗传物质 DNA的成分或结构，一般一次接触即可 完成，其作用似无明确的阈剂量，启动剂引起的细胞改变一般是不可逆的。 促进剂：本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用， 方可 促使肿瘤发生。 完全致癌物：有些致癌物的作用很强， 兼具启动和促进作用， 单独作用即可致 致癌物的性质：化学、物理和生物致癌物。 致癌过程中的作用：启动剂、促进剂、完全致癌物 化学致癌作用 化学致癌物：能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。 化学致癌作用：化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。 直接致癌物(初发致癌原)：未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。 前致癌剂：需经代谢或生物转化成为另一种化合物， 才能诱发致癌作用的化学 物质。 辅致癌物(肿瘤促进剂)：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。 前致癌物、近致癌物、终致癌物 前致癌物(precarcinogen)未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物(proximate carcinogen )在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼 但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物(ultimate carcinogen)近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷 的亲电子物质，能与 DNA发生反应。 1 ?化学致癌作用机制 加合物的形成 蛋白质加合物的形成 蛋白质交联 损伤的 修复化学致癌物与生物大分子的作用 化学致癌作用机制 可促进基因型巳发生改变的细胞增生。 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对 DNA的初级序列没有影响。 不会造成遗传物质 DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤。 直接作用：直接刺激细胞分裂的作用。 间接作用：有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接 刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变。 化学致癌的非遗传机制 2?化学致癌的多阶段过程 启动阶段/引发阶段 致癌物直接作用于 DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发 生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为启动细胞 （initiated cell ）, 诱发细胞突变的因素称为启动剂。 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后， 在某些因素作用下，以相对于 周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增， 形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见 的细胞群，即良性肿瘤细胞，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促 进作用的因素称作促进剂或促癌剂。 促进阶段/促长阶段 启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的。 演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表型上是异质的恶性肿瘤 细胞。 有些化学致癌物同时具有启动、促进和演变的作用，称为完全致癌物。 演变阶段/进展阶段 3?常见的化学致癌剂 脱氨剂：如亚硝酸与亚硝酸盐，可加速 C脱氨基生成U, A脱氨基生成H。 烷基化剂：如芥子气、环磷酰胺等，是一类带有活性烷基的化合物， 可提供甲 基或其他烷基，引起碱基或磷酸基的烷基化，甚至可引起邻近碱基的交联。 多环芳香姪类：如苯并茁，在体内代谢后生成四耗苯并茁， 与卩票吟共价结合引 起损伤。 氨基偶氮类： 如用二甲基氨基偶氮苯 （奶油黄）掺入饲料中长期喂养大白鼠， 可引