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地西泮的合成进展 2013.10.19 1?地西泮简介 地西泮(diazepam )又名地西畔、戴阿剂盘、安定、苯甲二氮卓，化学式 C6H13CIN20, 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4 苯并二氮杂？ -2-酮(7-chloro-1,3 dihydro-1 methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-zone )，相对分子质量为 284.74，熔点为 130 °C ――134C，是苯二氮？类药物其中之一，可由对氯苯胺和苯甲酰氯等合成。 地西泮为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于丙酮、三氯甲烷，在乙醇 中溶解，在水中几乎不溶。水解开环发生在 1、2位或4、5位，两过程平行进行，最终水解 成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮，这一水解过程是苯二氮类药物共有的反应。 4、5位开环为可 逆性水解。在体温和酸性条件下， 4、5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合，口服 本品后，在胃酸作用下， 4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因 此4、5位间开环，不影响药物的生物利用度。 地西泮结构式 癫痫(羊癫疯)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种 慢性疾病。是一种疾病和综合征，以脑部神经元反复突然过度放电所致的间歇性的中 枢神经系统功能失调为特征。世界上每年会出现 150万癫痫新病人，我国每年也有近 30 万人患此病。地西泮是治疗癫痫病的药物之一， 也是治疗持续癫痫病的首选药物， 地西泮可 对抗化学药物如戊四氮所引起的惊厥，并可抑制癫痫病灶异常放电的扩散。此外，临床上， 地西泮常用为治疗焦虑症的药物 ；用于镇静催眠；抗惊厥癫痫；对中枢性肌肉松弛有较强的 肌肉松弛作用。 苯二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量 的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。 本类药的作用部位与机制尚未完全阐明， 认为可以加强或易化丫 -氨基丁酸（GABA的抑制性神经递质的作用， GABA在苯二氮卓受体 相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。 地西泮来历 地西泮俗称安定，是F.Hoffman-LaRoche公司研究合成与开发的苯二氮卓类镇静药。 在 日本由武田药品公司和山之内制药公司引入技术开发， 1964年9月武田药品公司以 Cercine、 山之内制药公司以 Horizon的商品名取得许可， 从1964年11月开始销售散剂和药片剂， 以 后又陆续销售细粒剂、胶囊、糖浆和注射药。现在除武田制药和山之内制药两家公司以外还 有22家公司销售此药。 地西泮适应症 地西泮具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、 失眠、肌肉痉挛及部份癫痫症。地西泮亦用于若干医疗程序（如内视镜检查）中，以减轻紧 张及焦虑，也用于一些外科手术中，促进记忆消失。 地西泮副作用 嗜睡、眩晕以及共济失调。 用法与用量 1） 抗焦虑：每次 2.5-5mg，每日3次。 2 ）催眠：每次5-10mg，睡前服用。 3）抗惊厥：成人每次 2.5-10mg，每日2— 4次。6个月以上儿童，每次 0.1mg/kg，每日 3次。肌内或缓慢静脉注射：每次 10—20mg,必要时，4小时再重复1次。 药理学作用 1 ）抗焦虑及镇静催眠作用 通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增 强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示， 减少或拮抗GABA的合成，本类药的镇静催眠作用降低， 如增加其浓度则能加强苯二氮卓类 药的催眠作用。 2） 遗忘作用 地西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。 3） 抗惊厥作用 可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散， 但不能消除病灶的异常活动。 4 ）骨骼肌松弛作用 主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或 阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮卓类也可能直接抑制运动神经和 肌肉功能。 药代动力学 口服吸收快而完全， 生物利用度约 76%。0.5~2 小时血药浓度达峰值， 4~10天血药浓度达 稳态， T 1/2为20~70小时。血浆蛋白结合率高达 99%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透 血脑屏障； 可通过胎盘， 可分泌入乳汁。 本品主要在肝脏代谢，代谢产物去甲地西泮和去甲 羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的 T 1/2可达30-100小时。本品有肠肝循 环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。 地西 泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。 药物相互作用 1）能增强其它中