碳-氧配位的金属铱（Ⅲ）氮杂环卡宾配合物的合成及体外抗癌活性研究.pdfVIP

摘要 摘 要 无论全世界每个地区人类发展水平如何，癌症的高发病率和高死亡率已经引起人类的 广泛关注。随着癌症患病人数的增长，抗癌药物市场也发展起来。而且最近几年，抗癌药 物是药品研发的核心领域，其数量呈现增长态势。铂类抗癌药物是目前使用最广泛的治疗 癌症的药物，其作用机制主要是阻碍脱氧核糖核酸 （DNA ）复制，从而抑制癌细胞的分裂。 但是铂类抗癌药物也存在一些问题，如具有毒副作用、耐药性等问题。因此，国内外许多 课题组在抗癌药物的研发上做了大量的工作，不仅研究铂类配合物还研究了非铂类配合 物，希望能得到抗癌效果更好、毒副作用小、克服耐药性的配合物。最近几年，关于金属 铱（III ）配合物抗癌活性的研究陆续被报道，其具有成为抗癌药物的潜力。 在本文中主要合成了一系列碳-氧配位的金属铱 （III ）氮杂环卡宾配合物，并对这些配 合物进行体外细胞毒性实验，进一步研究作用机制。本文的研究内容如下： 1. 设计合成了八种酚氧-氮杂环卡宾配体和十二种金属铱（III ）配合物，并通过核磁 共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱以及元素分析进行表征。铱（III ）配合物1-12 对人非小细 胞肺癌细胞 （A549 ）和子宫颈癌细胞 （HeLa ）表现出显著的体外抗癌活性，且配合物的结 构对抗癌活性有一定的影响。被测的配合物在水溶液中水解，有较好的溶解性。配合物显 示不与9- 甲基腺嘌呤 （9-MeA ）和9-乙基鸟嘌呤 （9-EtG ）结合，也没有显示对质粒DNA 的切割。因此，DNA 可能不是这些配合物的主要靶标。配合物捕获氢使烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸还原态 （NADH ）向烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化态 （NAD+ ）转换，产生活性氧。活性 氧水平的提高使线粒体膜电位下降以及溶酶体膜通透性增高、溶酶体损伤，最终导致细胞 凋亡。 2. 设计合成了两种羧基-氮杂环卡宾配体和四种金属铱（III ）配合物，并通过核磁共 振氢谱、核磁共振碳谱、质谱以及元素分析进行表征。金属铱（III ）氮杂环卡宾配合物13-16 在对A549 细胞的抗癌活性实验中，配合物13 和14 对A549 细胞表现出非常低的细胞毒性 （100 μM ），配合物15 和16 的抗癌活性表现良好。配合物16 与小牛胸腺脱氧核糖核酸 （ct-DNA ）和牛血清白蛋白 （BSA ）结合，初步探索了配合物在细胞中的作用机制。 关键词：铱（III ）配合物、碳-氧配位、氮杂环卡宾、活性氧、线粒体膜电位、细胞凋亡 I Abstract Abstract Regardless of the level of human development in every region of the world, the high incidence and high mortality of cancer have caused widespread concern in humans. As the number of cancer patients increases, the anticancer drug market has also developed. In recent years, anticancer drugs have been the core area of drug research and development, and their number has shown an increasing trend. Platinum anticancer drugs are currently the most widely used drugs for the treatment of cancer, and their mechanism of action is mainly to block DNA replication