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生物制药工艺课程生物制药生产管理 案例“欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 造成9人死亡 国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不良事件的调查检验结果： 经调查，安徽华源生物药业有限公司2006年6月到7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改变了灭菌温度，有101℃、102 ℃ 、 103 ℃ 、104 ℃不等，灭菌时间也相应地缩短了1min、2min、 3min、 4min不等，而且还增加灭菌柜装载量。第一节 药品生产的原则1.药品的生产和包装生产指令的下达由生产管理部门根据生产计划下达生产前的准备：领料；试制；检查生产过程中的工艺管理 无菌产品药液的灭菌管理：最终灭菌大容量注射剂从配制到灌装4小时内完成 2.生产批次的划分批（Batch) 指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均以质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号管理：编制药品批号和确定生产日期 一批一号； 生产日期不得迟于产品成型或灌装前最后混合(总混）的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期批次的划分①大小容量注射剂 以同一配液罐一次所配 制的药液所生产的匀质产品为一批。同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；②粉针剂 以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。③冻干粉针 以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的匀质产品为一批。 ④ 口服或外用的固体、半固体制剂 (中西药) 在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的匀质产品为一批。 ⑤ 口服或外用的液体制剂 在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的。⑥ 原料药连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药由一定数量产品，经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。 ⑦中药制剂批次的划分固体制剂同④ 液体制剂、浸膏、流浸膏等同上⑤4.检查产量和物料平衡 投料 按处方量的100％投料 正常偏差物料平衡的管理1、物料平衡和收率的概念 收率：也称合格率，在药品生产中，产品（或中间产品）的合格产出数量与投入数量的比值称为收率。 物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围;是一个质量管理的问题。包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。2、物料平衡限度 GMP规定物料平衡的限度可允许存在正常偏的差。当生产处于正常情况时，物料平衡的结果应在正常的偏差范围内，这个范围即为物料平衡限度，它应从生产经验中得出，取在正常情况下连续生产的几十批产品计算其物料平衡，根据数据所处的范围，制定出该产品的平衡限度。限度设置不宜过大或过小。 包装管理1.物料平衡检查：发现待包装产品、印刷包装材料以及成品有显著差异时，应当进行调查，为得出结论前，成品不得放行。2.剩余包装材料 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。 清场管理 清场的概念是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产操作人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。目的是防止药品的混淆和污染清场的范围清场工作的内容物料的清理文件的清理清洁卫生资料/某制药厂生产GMP文件/某制药厂生产管理标准/011-清场管理制度.doc清场工作的规程清场记录清场合格证的发放第二节 防止生产中污染和混淆的措施 生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中的原材料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五大引起污染和混淆的因素进行控制外，还应采取相应的措施。1．生产前认真检查生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。2．生产工艺布局合理工艺布局合理，生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。3．严格按照工艺规程生产（1）严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。（2）生产区域专一，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。（3）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾或生物体引起的交叉染，应安装排风等相应的设备防止粉尘飞扬。4．状态标志明确（1）生产状态标志应标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。（2）生产