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医学频道 特别策划 Medical Reserch 核苷（酸）类似物的作用特点 Part1：核苷（酸）类似物抗乙肝病毒治疗的优缺点 首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心内五科（100015） 邢卉春 目前用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括干扰素和核苷（酸）类似物（NUCs）。核苷（酸）类似物是以核苷（酸）为基础进行各种化学基团 修饰或取代而形成的核苷（酸）衍生物。该衍生物在胞浆内转换成有活性的三 磷酸盐，在核酸合成过程中竞争性掺入到病毒的DNA链中，抑制病毒的DNA多 聚酶和逆转录酶的活性，终止DNA链的延长和合成，从而发挥抗病毒作用。自 从1999年首个口服核苷类似物拉米夫定（LAM）在中国上市，目前已经陆续有 四种NUCs应用于我国临床，并使相当数量的慢性乙型肝炎患者从中获益。 目前用于我国临床的NUCs 目前用于我国临床的NUCs包括拉米夫定、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦 （ETV）及替比夫定（LdT）。 拉米夫定是第一个有效治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物，开创了口服抗 病毒治疗的新纪元。大量临床研究及临床实践显示出LAM强有力的病毒抑制作 用，且无严重不良事件。台湾一项长达3年的安慰剂对照研究显示，应用LAM治 疗可延缓慢性乙肝病毒感染者疾病的进展，降低肝硬化、肝癌的发生率。LAM 耐受性好，副作用小，长期应用未见严重的不良事件，但持久应答率低、长期 治疗耐药变异的危险性明显升高。一旦出现病毒耐药变异，如不及时处理将发 生病毒学突破、生化学反弹，肝脏炎症活动，给后续的治疗带来困难。 阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷（dAMP）的无环类似物（腺嘌呤核苷 酸类似物），口服后可迅速水解为阿地福韦，无需磷酸化即有抗病毒作用。对 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制，促进 ALT复常，改善肝组织炎症、坏死和纤维化。阿德福韦酯的主要优点是治疗中耐 药发生率低，对多数拉米夫定耐药变异株仍有抗病毒活性，联合应用作为对拉 米夫定、恩替卡韦及替比夫定耐药患者的挽救治疗；其肾毒性需要在临床应用  中加以重视。 恩替卡韦也是脱氧鸟嘌呤核苷类 似物，2005年在我国上市。该药具有 强而持久的抗病毒作用，长期应用耐 药变异的发生率低。对达到病毒学应 答者，继续治疗可保持较高的HBV DNA应答率。对ADV耐药株有较强的 抗病毒作用，但与LAM、LdT有交叉 耐药性，对LAM耐药株的抗病毒作用 远较野生株的弱。 替比夫定是最新（2007年4月） 在中国上市核苷（酸）类药物，具有 强效、快速抑制病毒的作用，我国的 多中心临床试验表明LdT的抗病毒活 性和耐药发生率均优于拉米夫定，此 外在用LdT抗病毒治疗后，e抗原血清 转换率相对较高，并具有良好的安全 性，是美国FDA批准的妊娠B级的药 物（其他NUCs为C级）。 NUCs抗乙肝病毒药物的特点 干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治 疗中最大的不足是副作用出现频率较 高、症状明显。有些患者可能会因严 临床合理用药杂志 14 Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use Medical Reserch 特别策划 医学频道 重的不良反应如外周血细胞显著减少、合并甲状腺功能亢进或精神异常而被迫 日本的一项研究显示，恩替卡韦3年 终止治疗，另外在给药途径上干扰素需皮下注射，对于需要正常工作或学习的 累积耐药率为1.7%～3.3%；替比夫定 患者来说不太方便。NUCs的安全性普遍较好，很少出现严重的副作用，所以对 1年和2年的耐药率分别为4%及22%。 于代偿期及失代偿期肝病、乃至重型肝炎患者均适用。另一个优点就是口服给 随着治疗时间的延长，耐药发生的风 药方便。而且由于其是直接作用于病毒复制的环节，因此抗病毒作用强，用药 险在增加。另外，基线患者的特征与 后乙肝病毒载量下降的速度比较快，人们容易看到立竿见影的疗效。但是它的 耐药发生率相关，如病毒载量高、转 缺点是实现e抗原血清学转换的比例低，停药以后复发率较高，因此需要长期用 氨酶水平低、肥胖、酗酒等都是不利 药来维持应答。 于应答的因素；在抗病毒治疗中，早 期病毒学应答情况也是预测长期疗效 NUCs抗病毒治疗的适应证 及耐药发生率的重要指标。GLOBE 由于NUCs高效抗病毒作用及较好的安全性，适用于慢性HBV感染的、有治 研究显示，在用LdT抗病毒治疗中， 疗指征的各类患者，包括处于免疫清除期的慢性乙型肝炎、代偿期及失代偿期 如果24周时HBV DNA载量仍大于4× 肝硬化或合并肝癌的患者。 log10 copies/ml，104周时HBeAg阳性 2010年中国乙肝防治指南确定的慢性乙型肝炎用NUCs抗病毒治疗的适应 及阴性者中耐药发生率分别为43%及 证包括：①HBeAg阳