09--先天性代谢病.ppt

31 1 、胆固醇调节 正常人 —— ? LDL 受体与 LDL 颗粒结合 → 内在化 → LDL 颗 粒中胆固醇降解为游离胆固醇 → 细胞内游离 胆固醇的氧化衍生物启动调节过程： 1 ） HMG-CoA 还原酶 ↓↓ ，胆固醇合成 ↓ 2 ） 胆固醇酯化和储存增加 3 ） LDL 受体合成减少 , 对外源胆固醇摄取减少 32 患者： LDL 受体合成减少引起细胞对外 源性胆固醇的摄取减少 1 第九章 人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病 2 本章内容提示 ? 先天代谢病的类型 ? 几种疾病发病分子机制、疾病相关 基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 3 1908 年， Garrod A 在皇家伦敦医学院发表了题 为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了 四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟 了生化遗传学这一领域 一、“先天代谢缺陷”概念提 出 4 尿黑酸尿症 ? 临床特征 ：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎 —— 褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 （内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致 ） 5 临床症状 ? 新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点； ? 成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸 增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐 黄病（ ochronosis ），如果累及关节的 话则进展为褐黄病性关节炎 （ ochronotic arthritis ）。 6 推测病因 代谢 转化 正常人： 苯丙 Aa 、色 Aa→ 尿黑酸 → 另一代谢产物 → 不蓄积 尿黑酸患者 ： 苯丙 Aa 、色 Aa ↓ 尿黑酸 ↑—//→ 另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出 7 实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙 Aa 、 色 Aa ）→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯 Aa 、 色 Aa ）→无尿黑酸检出 8 证实病因 —— 尿黑酸氧化酶 缺乏 ? 假设 50 年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿 黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 ? 苯丙 Aa ? ↓ 苯丙 Aa 羟化酶 ? 酪 Aa ? ↓ 酪 Aa 氨基转移酶 ? p- 羟基苯丙酮酸 ? ↓ p- 羟基苯丙酮酸氧化酶 ? 尿黑酸 ? ↓ 尿黑酸氧化酶 ? 延胡索酸 + 乙酰乙酸 9 尿黑酸症遗传学分析 ? 尿黑酸尿症呈现 家族分布 ： 17 个尿黑酸尿症 家庭中有 8 个父母是一级表兄妹。一级表兄妹 婚